Peripheral and central galactose/β-galactoside-related alterations in ischemic stroke: Clinical associations of circulating LPH and experimental evidence for Glb1 and galectin-3

Ein Schlaganfall ist ein plötzliches, verheerendes Ereignis, bei dem der Blutfluss zu einem Teil des Gehirns unterbrochen wird, wodurch die Gehirnzellen dem Sauerstoff entzogen werden und absterben. Jahrzehntelang haben sich Wissenschaftler stark darauf konzentriert, wie das Gehirn mit Zucker, speziell Glukose, umgeht, die als primärer Brennstoff für diese Zellen dient. Wenn diese Brennstoffzufuhr blockiert wird, bricht das Energiesystem des Gehirns zusammen, was zu Verletzungen führt. Das Gehirn ist jedoch eine komplexe chemische Fabrik, und jüngste Forschungen deuten darauf hin, dass, wenn die Hauptzufuhrlinie gekappt wird, auch andere, weniger offensichtliche chemische Wege aus dem Ruder laufen. Ein solcher Weg beinhaltet Galaktose, eine Art von Zucker, die in Milch und anderen Lebensmitteln vorkommt, sowie die spezifischen Enzyme, die sie abbauen. Während wir wissen, dass diese Zucker für die Verdauung und Zellstruktur lebenswichtig sind, blieb ihre Rolle während eines Schlaganfalls ein Mysterium. Das Verständnis darüber, wie sich diese spezifischen chemischen Prozesse während eines Schlaganfalls verändern, könnte neue Wege eröffnen, das Ereignis schnell zu diagnostizieren oder das Gehirn vor bleibenden Schäden zu schützen.

Ein Team von Forschern am Affiliated Hospital der Guizhou Medical University setzte sich zum Ziel, diese verborgenen chemischen Veränderungen abzubilden. Sie gingen das Problem aus zwei Blickwinkeln an: indem sie betrachteten, was im Blut geschieht, das durch den Körper zirkuliert, und indem sie untersuchten, was im Gehirngewebe selbst passiert. Ihr Ziel war es, ein Signal im Blut zu finden, das als Warnzeichen für einen Schlaganfall dienen kann, und spezifische Proteine im Gehirn zu identifizieren, die die Verletzung verschlimmern könnten. Durch die Verknüpfung dieser beiden Perspektiven hofften sie, ein klareres Bild des biologischen Chaos zu zeichnen, das einem Schlaganfall folgt.

Die Forscher begannen damit, Blutproben von Patienten zu nehmen, die gerade einen akuten ischämischen Schlaganfall erlitten hatten, und diese mit Proben von gesunden Menschen zu vergleichen. Mithilfe fortschrittlicher chemischer Analysen scannten sie das Blut nach tausenden verschiedenen Molekülen, um zu sehen, welche sich anders verhielten. Sie fanden heraus, dass die Werte eines spezifischen Proteins namens Lactase-Phlorizin-Hydrolase, oder LPH, bei den Schlaganfallpatienten signifikant höher waren. LPH ist ein Enzym, das normalerweise im Dünndarm vorkommt, wo es hilft, Laktose – den Zucker in Milch – in einfachere Zucker zu zerlegen, die der Körper nutzen kann. Dass dieses Darmenzym in hohen Mengen im Blut von Schlaganfallpatienten schwamm, war unerwartet. Als das Team diesen Befund in einer größeren Gruppe von fast 2.000 Menschen aus der Gemeinschaft testete, bestätigten sie, dass höhere LPH-Werte im Blut stark mit einer Schlaganfallanamnese verknüpft waren, selbst nachdem sie für häufige Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Diabetes korrigiert worden waren. Dies deutet darauf hin, dass LPH als ein neuer Typ biologischer Marker dienen könnte – ein messbares Zeichen im Blut, das Ärztern hilft, Schlaganfallpatienten zu identifizieren.

Während das Blut einen Teil der Geschichte erzählte, erzählte das Gehirn eine andere. Die Forscher richteten ihre Aufmerksamkeit auf zwei spezifische Proteine, die in den Gehirnzellen gefunden werden: eines namens Glb1, das hilft, komplexe Zuckerstrukturen in den Recyclingzentren der Zelle abzubauen, und ein anderes namens Galectin-3, das an Entzündungen und Gewebereparatur beteiligt ist. In gesunden Gehirnen sind diese Proteine in normalen Mengen vorhanden. In Ratten, die jedoch einen simulierten Schlaganfall erlitten hatten, stellten die Forscher fest, dass sowohl Glb1 als auch Galectin-3 in viel größeren Mengen produziert wurden. Dieser Anstieg geschah zeitgleich mit einem Anstieg von schädlichem oxidativem Stress, einem Zustand, bei dem schädliche Moleküle akkumulieren und Zellstrukturen zerstören. Das Team vermutete, dass diese beiden Proteine, während sie eigentlich helfen wollen, tatsächlich zur Schädigung beitragen könnten.

Um diese Idee zu testen, entwarfen die Wissenschaftler eine Reihe von Experimenten, in denen sie die Aktivität dieser Proteine blockierten. In den Ratten verwendeten sie ein Medikament, um Galectin-3 zu stoppen, und eine genetische Technik, um die Menge an Glb1 zu reduzieren. Sie fanden heraus, dass das Stoppen eines der Proteine für sich genommen half, das Gehirn zu schützen. Die Ratten, die die Behandlung erhielten, hatten kleinere Bereiche mit totem Hirngewebe, zeigten weniger Anzeichen von Zelltod und erholten sich besser von den physischen Schäden des Schlaganfalls. Der Schutz war sogar noch signifikanter, als die Forscher beide Proteine gleichzeitig blockierten. Die kombinierte Behandlung führte zu den kleinsten Bereichen von Hirnschäden und der besten neurologischen Erholung, was darauf hindeutet, dass diese beiden Proteine zusammenwirken, um die Verletzung zu verschlimmern, und dass das Stoppen beider die beste Chance auf Schutz bietet.

Die Studie untersuchte auch einzelne Gehirnzellen in einer Kulturschale, denen Sauerstoff und Zucker entzogen wurden, um die Bedingungen eines Schlaganfalls zu simulieren. Genau wie bei den Ratten produzierten diese Zellen mehr Glb1 und Galectin-3, wenn sie gestresst wurden. Als die Forscher diese Proteine blockierten, überlebten die Zellen besser, produzierten weniger schädlichen oxidativen Stress und starben seltener ab. Dies bestätigte, dass der schützende Effekt, der bei den Tieren beobachtet wurde, direkt innerhalb der Gehirnzellen stattfand. Die Forscher merkten an, dass die beiden Proteine zwar im chemischen Netzwerk des Gehirns miteinander verknüpft sind, das Blockieren des einen jedoch nicht automatisch die Produktion des anderen bewirkt. Dies bedeutet, dass sie wahrscheinlich über unterschiedliche Mechanismen wirken, die auf dasselbe schädliche Ergebnis konvergieren, anstatt dass das eine einfach das andere aktiviert.

Die Ergebnisse bieten eine duale Perspektive darauf, wie der Körper auf einen Schlaganfall reagiert. Von außen trägt das Blut ein Signal in Form von erhöhtem LPH in sich, was Ärzten helfen könnte, das Ereignis genauer zu identifizieren. Im Inneren hingegen werden die Gehirnzellen von einer Überproduktion von Glb1 und Galectin-3 überwältigt, was die weitere Verletzung vorantreibt. Obwohl die Studie nicht beweist, dass LPH den Schlaganfall verursacht oder dass das Blockieren dieser Proteine beim Menschen heilen wird, liefert sie starke Beweise dafür, dass diese spezifischen biologischen Veränderungen zentral für das Problem sind. Die Arbeit legt nahe, dass zukünftige Behandlungen darauf abzielen könnten, diese spezifischen Proteinreaktionen zu beruhigen, um mehr Hirngewebe zu retten, während neue Bluttests die LPH-Werte nutzen könnten, um Patienten schneller zu diagnostizieren. Die Forschung unterstreicht, dass das Verständnis der vollständigen chemischen Landschaft eines Schlaganfalls, vom Darm bis zum Gehirn, essenziell ist, um bessere Wege zur Behandlung dieses lebensverändernden Zustands zu entwickeln.