Peripheral and central galactose/β-galactoside-related alterations in ischemic stroke: Clinical associations of circulating LPH and experimental evidence for Glb1 and galectin-3

Een beroerte is een plotselinge, verwoestende gebeurtenis waarbij de bloedtoevoer naar een deel van de hersenen wordt afgesneden, waardoor hersencellen van zuurstof worden beroofd en afsterven. Decennialang hebben wetenschappers zich sterk gericht op hoe de hersenen met suiker omgaan, specif kindelijk glucose, als de primaire brandstof voor deze cellen. Wanneer die brandstoftoevoer wordt geblokkeerd, stort het energiesysteem van de hersenen in, wat leidt tot letsel. De hersenen zijn echter een complexe chemische fabriek, en recent onderzoek suggereert dat wanneer de belangrijkste brandstoflijn wordt afgesneden, ook andere, minder voor de hand liggende chemische paden ontregeld raken. Een dergelijk pad heeft betrekking op galactose, een type suiker dat voorkomt in melk en andere voedingsmiddelen, en de specifieke enzymen die het afbreken. Hoewel we weten dat deze suikers essentieel zijn voor de spijsvertering en cellulaire structuur, is hun rol tijdens een beroerte een mysterie gebleven. Het begrijpen van hoe deze specifieke chemische processen veranderen tijdens een beroerte, zou nieuwe manieren kunnen onthullen om de gebeurtenis snel te diagnosticeren of de hersenen te beschermen tegen blijvende schade.

Een team van onderzoekers aan het Affiliated Hospital van de Guizhou Medical University zette zich scharpe om deze verborgen chemische veranderingen in kaart te brengen. Ze benaderden het probleem vanuit twee hoeken: kijken naar wat er gebeurt in het bloed dat door het lichaam circuleert, en onderzoeken wat er gebeurt in het hersenweefsel zelf. Hun doel was om een signaal in het bloed te vinden dat als een waarschuwingssignaal voor een beroerte zou kunnen dienen, en om specifieke eiwitten in de hersenen te identificeren die het letsel mogelijk erger maken. Door deze twee perspectieven met elkaar te verbinden, hoopten ze een duidelijker beeld te krijgen van de biologische chaos die volgt op een beroerte.

De onderzoekers begonnen door bloedmonsters te nemen van patiënten die net een acute ischemische beroerte hadden gehad en deze te vergelijken met monsters van gezonde mensen. Met behulp van geavanceerde chemische analyse scanden ze het bloed op duizenden verschillende moleculen om te zien welke anders gedroegen. Ze ontdekten dat de niveaus van een specifiek eiwit genaamd lactase-phlorizin hydrolase, of LPH, aanzienlijk hoger waren bij de beroer Patienten. LPH is een enzym dat normaal gesproken in de dunne darm wordt gevonden, waar het helpt bij het afbreken van lactose, de suiker in melk, in eenvoudigere suikers die het lichaam kan gebruiken. Het vinden van dit darmenzym in grote hoeveelheden zwevend in het bloed van beroerpatiënten was onverwacht. Toen het team deze bevinding testte in een grotere groep van bijna 2.000 mensen uit de gemeenschap, bevestigden ze dat hogere niveaus van LPH in het bloed sterk verbonden waren met een geschiedenis van een beroerte, zelfs na correctie voor veelvoorkomende risicofactoren zoals een hoge bloeddruk en diabetes. Dit suggereert dat LPH als een nieuw type biologische marker zou kunnen dienen, een meetbaar teken in het bloed dat artsen helpt om beroerpatiënten te identificeren.

Terwijl het bloed één deel van het verhaal vertelde, vertelden de hersenen een ander. De onderzoekers richtten hun aandacht op twee specifieke eiwitten die in de hersencellen worden gevonden: één genaamd Glb1, dat helpt bij het afbreken van complexe suikerstructuren in de recyclingcentra van de cel, en een ander genaamd galectine-3, dat betrokken is bij ontsteking en weefselherstel. In gezonde hersenen zijn deze eiwitten aanwezig op normale niveaus. Echter, in ratten die een gesimuleerde beroerte hadden ondergaan, ontdekten de onderzoekers dat zowel Glb1 als galectine-3 in veel grotere hoeveelheden werden geproduceerd. Deze stijging ging gepaard met een toename van schadelijke oxidatieve stress, een conditie waarbij schadelijke moleculen zich ophopen en celstructuren vernietigen. Het team vermoedde dat deze twee eiwitten, hoewel ze probeerden te helpen, eigenlijk zouden kunnen bijdragen aan de schade.

Om dit idee te testen, ontwierpen de wetenschappers een reeks experimenten waarbij ze de activiteit van deze eiwitten blokkeerden. Bij de ratten gebruikten ze een medicijn om galectine-3 te stoppen met werken en een genetische techniek om de hoeveelheid Glb1 te verminderen. Ze ontdekten dat het stoppen van elk van deze eiwitten op zichzelf hielp om de hersenen te beschermen. De ratten die de behandeling ontvingen, hadden kleinere gebieden met dood hersenweefsel, vertoonden minder tekenen van celsterfte en herstelden beter van de fysieke schade van de beroerte. De bescherming was zelfs significanter toen de onderzoekers beide eiwitten tegelijkertijd blokkeerden. De gecombineerde behandeling resulteerde in de kleinste gebieden met hersenschade en het beste neurologische herstel, wat suggereert dat deze twee eiwitten samenwerken om het letsel te verergeren, en dat het stoppen van beiden de beste kans op bescherming biedt.

De studie keek ook naar individuele hersencellen in een schaal waarbij ze werden beroofd van zuurstof en suiker, wat de omstandigheden van een beroerte nabootst. Net als in de ratten produceerden deze cellen meer Glb1 en galectine-3 wanneer ze gestrest waren. Wanneer de onderzoekers deze eiwitten blokkeerden, overleefden de cellen beter, produceerden ze minder van de schadelijke oxidatieve stress en waren ze minder geneigd om te sterven. Dit bevestigde dat het beschermende effect dat bij de dieren werd gezien, rechtstreeks binnen de hersencellen plaatsvond. De onderzoekers merkten op dat hoewel de twee eiwitten verbonden zijn in het chemische netwerk van de hersenen, het blokkeren van het ene niet automatisch de productie van het andere stopte. Dit betekent dat ze waarschijnlijk via verschillende mechanismen werken die samenkomen op dezelfde schadelijke uitkomst, in plaats van dat het ene simpelweg het andere aanzet.

De bevindingen bieden een dubbel perspectief op hoe het lichaam reageert op een beroerte. Aan de buitenkant draagt het bloed een signaal in de vorm van verhoogd LPH, wat artsen kan helpen de gebeurtenis nauwkeuriger te identificeren. Aan de binnenkant worden de hersencellen overweldigd door een overproductie van Glb1 en galectine-3, wat verder letsel drijft. Hoewel de studie niet bewijst dat LPH de beroerte veroorzaakt of dat het blokkeren van deze eiwitten een mens te genezen zal redden, levert het sterk bewijs dat deze specifieke biologische veranderingen centraal staan in het probleem. Het werk suggereert dat toekomstige behandelingen zich kunnen richten op het kalmeren van deze specifieke eiwitreacties om meer hersenweefsel te redden, terwijl nieuwe bloedtests de LPH-niveaus kunnen gebruiken om patiënten sneller te diagnosticeren. Het onderzoek benadrukt dat het begrijpen van het volledige chemische landschap van een beroerte, van de darmen tot de hersenen, essentieel is voor het ontwikkelen van betere manieren om deze levensveranderende aandoening te behandelen.