Peripheral and central galactose/β-galactoside-related alterations in ischemic stroke: Clinical associations of circulating LPH and experimental evidence for Glb1 and galectin-3

L'accident vasculaire cérébral (AVC) est un événement soudain et dévastateur où le flux sanguin vers une partie du cerveau est interrompu, privant les cellules cérébrales d'oxygène et provoquant leur mort. Pendant des décennies, les scientifiques se sont concentrés intensément sur la manière dont le cerveau gère le sucre, spécifiquement le glucose, en tant que carburant principal de ces cellules. Lorsque cet approvisionnement en carburant est bloqué, les systèmes énergétiques du cerveau s'effondrent, entraînant des lésions. Cependant, le cerveau est une usine chimique complexe, et des recherches récentes suggèrent que lorsque la ligne d'alimentation principale est coupée, d'autres voies chimiques, moins évidentes, se dérèglent également. L'une de ces voies implique le galactose, un type de sucre présent dans le lait et d'autres aliments, ainsi que les enzymes spécifiques qui le décomposent. Bien que nous sachions que ces sucres sont vitaux pour la digestion et la structure cellulaire, leur rôle lors d'un AVC est resté un mystère. Comprendre comment ces processus chimiques spécifiques changent lors d'un AVC pourrait révéler de nouveaux moyens de diagnostiquer l'événement rapidement ou de protéger le cerveau contre des dommages durables.

Une équipe de chercheurs de l'Hôpital affilié à l'Université médicale de Guizhou s'est donné pour mission de cartographier ces changements chimiques cachés. Ils ont abordé le problème sous deux angles : en observant ce qui se passe dans le sang circulant dans le corps, et en examinant ce qui se passe à l'intérieur même du tissu cérébral. Leur objectif était de trouver un signal dans le sang qui puisse servir de signal d'alarme pour l'AVC, et d'identifier des protéines spécifiques à l'intérieur du cerveau qui pourraient aggraver la lésion. En reliant ces deux perspectives, ils espéraient obtenir une image plus claire du chaos biologique qui suit un AVC.

Les chercheurs ont commencé par prélever des échantillons de sang de patients venant de subir un accident vasculaire cérébral ischémique aigu et les ont comparés à des échantillons de personnes en bonne santé. À l'aide d'une analyse chimique avancée, ils ont scanné le sang pour identifier des milliers de molécules différentes afin de voir lesquelles se comportaient différemment. Ils ont découvert que les niveaux d'une protéine spécifique appelée lactase-phlorizine hydrolase, ou LPH, étaient significativement plus élevés chez les patients victimes d'un AVC. La LPH est une enzyme que l'on trouve habituellement dans l'intestin grêle, où elle aide à décomposer le lactose, le sucre du lait, en sucres plus simples que le corps peut utiliser. Trouver cette enzyme intestinale flottant en grande quantité dans le sang des patients victimes d'AVC était inattendu. Lorsque l'équipe a testé ce résultat sur un groupe plus large de près de 2 000 personnes de la communauté, elle a confirmé que des niveaux plus élevés de LPH dans le sang étaient fortement liés à un antécédent d'AVC, même après avoir pris en compte des facteurs de risque courants comme l'hypertension artérielle et le diabète. Cela suggère que la LPH pourrait servir de nouveau type de marqueur biologique, un signe mesurable dans le sang qui aide les médecins à identifier les patients victimes d'AVC.

Si le sang racontait une partie de l'histoire, le cerveau en racontait une autre. Les chercheurs ont porté leur attention sur deux protéines spécifiques présentes à l'intérieur des cellules cérébrales : l'une appelée Glb1, qui aide à décomposer les structures sucrées complexes à l'intérieur des centres de recyclage de la cellule, et une autre appelée galectine-3, qui est impliquée dans l'inflammation et la réparation tissulaire. Dans les cerveaux sains, ces protéines sont présentes à des niveaux normaux. Cependant, chez des rats ayant subi un AVC simulé, les chercheurs ont constaté que la Glb1 et la galectine-3 étaient produites en quantités beaucoup plus importantes. Cette poussée s'est produite parallèlement à une augmentation du stress oxydatif nocif, une condition où des molécules endommageuses s'accumulent et détruisent les structures cellulaires. L'équipe soupçonnait que ces deux protéines, tout en essayant d'aider, pourraient en réalité contribuer aux dommages.

Pour tester cette idée, les scientifiques ont conçu une série d'expériences où ils ont bloqué l'activité de ces protéines. Chez les rats, ils ont utilisé un médicament pour empêcher la galectine-3 de fonctionner et une technique génétique pour réduire la quantité de Glb1. Ils ont constaté que le blocage de l'une ou l'autre de ces protéines, seule, aidait à protéger le cerveau. Les rats ayant reçu le traitement présentaient des zones de tissus cérébraux morts plus petites, montraient moins de signes de mort cellulaire et récupéraient mieux des dommages physiques de l'AVC. La protection était encore plus significative lorsque les chercheurs ont bloqué les deux protéines simultanément. Le traitement combiné a entraîné les plus petites zones de dommages cérébraux et la meilleure récupération neurologique, suggérant que ces deux protéines travaillent ensemble pour aggraver la lésion, et que bloquer les deux offre la meilleure chance de protection.

L'étude a également examiné des cellules cérébrales individuelles dans une boîte de Pétri qui ont été privées d'oxygène et de sucre, imitant les conditions d'un AVC. Tout comme pour les rats, ces cellules ont produit plus de Glb1 et de galectine-3 lorsqu'elles étaient stressées. Lorsque les chercheurs ont bloqué ces protéines, les cellules ont mieux survécu, ont produit moins de stress oxydatif nocif et étaient moins susceptibles de mourir. Cela a confirmé que l'effet protecteur observé chez les animaux se produisait directement au sein des cellules cérébrales elles-mêmes. Les chercheurs ont noté que, bien que les deux protéines soient liées dans le réseau chimique du cerveau, le blocage de l'une n'arrêtait pas automatiquement la production de l'autre. Cela signifie qu'elles agissent probablement par des mécanismes différents qui convergent vers le même résultat endommageant, plutôt que l'une activant simplement l'autre.

Les résultats offrent une double perspective sur la façon dont le corps réagit à un AVC. À l'extérieur, le sang transporte un signal sous la forme d'une élévation de la LPH, ce qui pourrait aider les médecins à identifier l'événement plus précisément. À l'intérieur, les cellules cérébrales sont submergées par une surproduction de Glb1 et de galectine-3, ce qui accentue les lésions. Bien que l'étude ne prouve pas que la LPH cause l'AVC ni que le blocage de ces protéines guérira les humains, elle fournit des preuves solides que ces changements biologiques spécifiques sont au cœur du problème. Les travaux suggèrent que les traitements futurs pourraient se concentrer sur l'apaisement de ces réponses protéiques spécifiques pour sauver plus de tissus cérébraux, tandis que de nouveaux tests sanguins pourraient utiliser les niveaux de LPH pour aider à diagnostiquer les patients plus rapidement. Cette recherche souligne que la compréhension de l'ensemble du paysage chimique d'un AVC, de l'intestin au cerveau, est essentielle pour développer de meilleures façons de traiter cette maladie qui bouleverse la vie.