Performance of prior event rate ratio method in the presence of differential mortality or dropout

기술 요약: 차별적 사망률 또는 중도 탈락이 존재하는 경우 선행 사건율 비(Prior Event Rate Ratio, PERR) 방법의 성능

문제 제기
PERR 방법은 전자 의료 기록을 이용한 의료 처치의 실제 환경 평가에서 측정된 혼란 변수와 측정되지 않은 혼란 변수를 모두 통제하기 위해 설계된 통계적 프레임워크이다. PERR은 다양한 치료법에 적용되어 왔으나, 차별적 사망률 또는 중도 탈락이 존재할 때 그 타당성이 도전받고 있다. 이전에 널리 인용된 한 시뮬레이션 연구는 사망률/중도 탈락률이 치료, 혼란 변수, 그리고 선행 사건에 의해 공동으로 영향을 받을 때, 이진 결과(binary outcomes)에 대한 PERR 추정치가 편향(bias)될 수 있음을 입증하였다. 그러나 해당 연구는 단일한 특정 PERR 추정치와 단일한 차별적 사망률 시나리오만을 조사했다는 점에서 범위가 제한적이었다. 본 논문은 이러한 이해의 공백을 메우기 위해, 관찰된 편향이 PERR 프레임워크 자체의 내재적 결함인지, 아니면 해당 프레임워크 내의 특정 운영 방식의 결과인지를 조사한다.

방법론
저자들은 이전의 연구 결과들을 재현하고 확장하기 위해 일련의 시뮬레이션 연구를 수행하였다. 연구에서는 세 가지 구별된 추정치를 평가하였다:

1. $PERR_{Prev}$: 이전 문헌에서 사용된 추정치로, 분자(처치 후 기간)에는 완료자(사망/중도 탈락이 없는 자)만을 포함하지만, 분모(선행 기간)에는 모든 대상자(완료자 및 비완료자)를 포함한다.
2. $PERR_{Comp}$: 본 연구에서 제안된 대안적 추정치로, 분석 대상을 완료자로만 제한하며, 분자와 분모 모두에서 완료자의 데이터만을 활용한다.
3. 상대 위험도 (Relative Risk, RR): 선행 사건 기간을 활용하여 혼란을 조정하지 않는 표준 추정치이다.

시뮬레이션은 사망/중도 탈락($M_2$)의 결정 요인에 관한 네 가지 뚜리한 시나리오 하에 수행되었다:

• 시나리오 1: $M_2$가 치료($X$), 혼란 변수($C$), 그리고 선행 사건($Y_1$)의 영향을 받는 경우이다. 이는 이전 연구의 특정 시나리오를 재현한다.
• 시나리오 2: $M_2$가 혼란 변수($C$)와 선행 사건($Y_1$)의 영향을 받지만, 치료의 영향은 받지 않는 경우이다.
• 시나리오 3: $M_2$가 혼란 변수($C$)와 치료($X$)의 영향을 받지만, 선행 사건의 영향은 받지 않는 경우이다.
• 시나리오 4: $M_2$가 혼란 변수($C$)의 영향만 받는 경우이다.

모든 시나리오에서 사망/중도 탈락률은 0%에서 20%까지 변화하였다. 각 시나리오는 10,000회의 반복 실험과 회당 100,000명의 표본 크기를 포함하였다. 실제 치료 효과는 상대 위험도(RR)가 2인 것으로 설정되었다.

주요 결과

• 이전의 편향 재현: 시나리오 한에서, 연구는 사망/중도 탈락률이 증가함에 따라 $PERR_{Prev}$의 과소 추정 편향을 성공적으로 재현하였다. 20%의 비율에서 $PERR_{Prev}$의 평균 추정치는 1.83이었다 (실제 RR=2).
• $PERR_{Comp}$의 성능: 시나리오 1에서, $PERR_{Comp}$는 $PERR_{Prev}$에 비해 유의미하게 감소된 편향을 보였다. 20%의 사망률에서 $PERR_{Comp}$의 평균 추정치는 2.05였다. $PERR_{Comp}$의 편향 크기는 $PERR_{Prev}$의 약 1/3 수준이었다.
• 시나리오 3 및 4 (선행 사건의 영향이 없는 경우): 사망/중도 탈락이 선행 사건($Y_1$)에 의해 직접적으로 영향을 받지 않는 시나리오(시나리오 3 및 4)에서 중요한 발견이 나타났다. 이 경우, $PERR_{Comp}$는 사망/중도 탈락률에 관계없이 치료 효과에 대한 정확하고 편향 없는 추정치를 제공하였다. 반면, $PERR_{Prev}$는 이 시나리오에서도 계속해서 편향된 추정치를 생성하였다.
• 혼란 vs. 검열: 표준 RR 추정치는 사망이 발생하지 않았을 때 상당한 혼란 편향을 보였다. 사망률이 증가함에 따라, 차별적 사망으로 인한 편향이 RR 추정치의 혼란 편향을 부분적으로 상쇄하는 현상이 나타났으나, 이는 PERR 추정치에서는 동일한 방식으로 관찰되지 않았다.

의의 및 주장
본 논문은 PERR을 단일한 고정된 추정치가 아닌 하나의 방법론적 프레임워크로 간주해야 한다고 주장한다. 그 성능은 선택된 구체적인 운영 방식에 따라 달라진다. 저자들은 이전에 보고된 PERR의 차별적 사망에 대한 민감성이 PERR 방법의 보편적 특성이 아니라, $PERR_{Prev}$ 추정치에 국한된 특성이라고 주장한다.

연구는 $PERR_{Comp}$가 완료자의 데이터만을 활용함으로써, 사망 또는 중도 탈락이 선행 사건에 의해 직접적으로 영향을 받는 경우를 제외하고는 치료 효과에 대해 편향 없는 추정치를 제공한다고 결론짓는다. 선행 사건이 사망에 영향을 미치는 경우에도, $PERR_{Comp}$는 전통적인 추정치에 비해 편향을 실질적으로 줄여준다. 저자들은 본 연구의 범위를 겸허히 유지하며, 이러한 명세들이 사건율(event rate) 결과에 어떻게 적용되는지를 결정하기 위해서는 추가적인 조사가 필요하다고 언급하였다.