Performance of prior event rate ratio method in the presence of differential mortality or dropout

Resumo Técnico: Desempenho do Método da Razão de Taxa de Eventos Prévios na Presença de Mortalidade Diferencial ou Abandono

Definição do Problema
O método da Razão de Taxa de Eventos Prévios (PERR, do inglês Prior Event Rate Ratio) é uma estrutura estatística projetada para controlar tanto o confundimento medido quanto o não medido em avaliações de mundo real de tratamentos médicos utilizando registros médicos eletrônicos. Embora o PERR tenha sido aplicado a vários tratamentos, sua validade é desafiada pela presença de mortalidade ou abandono diferencial. Um estudo de simulação amplamente citado demonstrou anteriormente que as estimativas de PERR do efeito do tratamento sobre desfechos binários tornam-se enviesadas quando as taxas de mortalidade/abandono são conjuntamente influenciadas pelo tratamento, confundidores e eventos prévios. No entanto, esse estudo foi limitado em escopo, examinando apenas um estimador PERR específico e um único cenário de mortalidade/abandono diferencial. Este artigo aborda a lacuna de compreensão investigando se o viés observado é uma falha inerente à estrutura do PERR ou uma consequência de escolhas operacionais específicas dentro dessa estrutura.

Metodologia
Os autores conduziram uma série de estudos de simulação para replicar e estender os achados anteriores. O estudo avaliou três estimadores distintos:

1. $PERR_{Prev}$: O estimador utilizado na literatura anterior, que inclui apenas os completadores (aqueles sem mortalidade/abandono) no numerador (período pós-tratamento), mas inclui todos os sujeitos (completadores e não completadores) no denominador (período prévio).
2. $PERR_{Comp}$: Um estimador alternativo proposto neste estudo, que restringe a análise apenas aos completadores, utilizando dados de completadores tanto no numerador quanto no denominador.
3. Risco Relativo (RR): Um estimador padrão que não utiliza o período de evento prévio para ajustar o confundimento.

As simulações foram realizadas sob quatro cenários distintos em relação aos determinantes da mortalidade/abandono ($M_2$):

• Cenário 1: $M_2$ é influenciado pelo tratamento ($X$), pelo confundidor ($C$) e pelo evento prévio ($Y_1$). Isso replica o cenário específico do estudo anterior.
• Cenário 2: $M_2$ é influenciado pelo confundidor ($C$) e pelo evento prévio ($Y_1$), mas não pelo tratamento.
• Cenário 3: $M_2$ é influenciado pelo confundidor ($C$) e pelo tratamento ($X$), mas não pelo evento prévio.
• Cenário 4: $M_2$ é influenciado apenas pelo confundidor ($C$).

Em todos os cenários, as taxas de mortalidade/abandono variaram de 0% a 20%. Cada cenário envolveu 10.000 réplicas com um tamanho de amostra de 100.000 pessoas por réplica. O verdadeiro efeito do tratamento foi definido como um Risco Relativo (RR) de 2.

Principais Resultados

• Replicação do Viés Anterior: No Cenário 1, o estudo replicou com sucesso o viés de subestimação do $PERR_{Prev}$ conforme as taxas de mortalidade/abandono aumentavam. A uma taxa de 20%, a estimativa média para o $PERR_{Prev}$ foi de 1,83 (RR verdadeiro = 2).
• Desempenho do $PERR_{Comp}$: No Cenário 1, o $PERR_{Comp}$ demonstrou uma redução significativa de viés em comparação ao $PERR_{Prev}$. A uma taxa de mortalidade de 20%, a estimativa média para o $PERR_{Comp}$ foi de 2,05. A magnitude do viés para o $PERR_{Comp}$ foi aproximadamente um terço da do $PERR_{Prev}$.
• Cenários 3 e 4 (Sem Influência do Evento Prévio): Um achado crítico emergiu nos cenários onde a mortalidade/abandono não foi diretamente influenciada pelo evento prévio ($Y_1$). Nesses casos (Cenários 3 e 4), o $PERR_{Comp}$ forneceu estimativas precisas e não enviesadas do efeito do tratamento, independentemente da taxa de mortalidade/abandono. Por outro lado, o $PERR_{Prev}$ continuou a produzir estimativas enviesadas nesses cenários.
• Confundimento vs. Censura: O estimador RR padrão mostrou um viés de confundimento substancial quando não houve mortalidade. À medida que as taxas de mortalidade aumentaram, o viés da mortalidade diferencial cancelou parcialmente o viés de confundimento nas estimativas de RR, um fenômeno não observado com os estimadores PERR da mesma maneira.

Significância e Alegações
O artigo argumenta que o método PERR deve ser visto como uma estrutura metodológica em vez de um único estimador fixo. Seu desempenho é contingente à operacionalização específica escolhida. Os autores afirmam que a sensibilidade anteriormente relatada do PERR à mortalidade diferencial não é uma propriedade universal do método, mas específica do estimador $PERR_{Prev}$.

O estudo conclui que o $PERR_{Comp}$, que utiliza exclusivamente dados de completadores, fornece estimativas não enviesadas do efeito do tratamento, a menos que a mortalidade ou o abandono sejam diretamente influenciados pelo evento prévio. Quando o evento prévio influencia a mortalidade, o $PERR_{Comp}$ ainda oferece uma redução substancial de viés em comparação ao estimador tradicional. Os autores mantêm um escopo modesto, observando que, embora esses achados esclareçam o desempenho do PERR para desfechos binários, investigações adicionais são necessárias para determinar como essas especificações se aplicam a desfechos de taxa de eventos.