Performance of prior event rate ratio method in the presence of differential mortality or dropout

Resumen Técnico: Desempeño del Método de la Razón de Tasa de Eventos Previos ante la Mortalidad Diferencial o el Abandono

Planteamiento del Problema
El método de la Razón de Tasa de Eventos Previos (PERR, por sus siglas en inglés) es un marco estadístico diseñado para controlar tanto la confusión medida como la no medida en evaluaciones del mundo real de tratamientos médicos utilizando registros médicos electrónicos. Aunque el PERR se ha aplicado a diversos tratamientos, su validez se ve desafiada por la presencia de mortalidad diferencial o abandono. Un estudio de simulación ampliamente citado demostró previamente que las estimaciones de PERR sobre el efecto del tratamiento en resultados binarios se vuelven sesgadas ante la presencia de tasas de mortalidad/abandono que están influenciadas conjuntamente por el tratamiento, los factores de confusión y los eventos previos. Sin embargo, dicho estudio fue limitado en su alcance, examinando únicamente un estimador PERR específico y un único escenario de mortalidad diferencial. Este artículo aborda la brecha en el conocimiento investigando si el sesgo observado es un defecto inherente del marco PERR o una consecuencia de elecciones operativas específicas dentro de dicho marco.

Metodología
Los autores llevaron a cabo una serie de estudios de simulación para replicar y extender hallazgos previos. El estudio evaluó tres estimadores distintos:

1. $PERR_{Prev}$: El estimador utilizado en la literatura previa, que incluye solo a los completadores (aquellos sin mortalidad/abandono) en el numerador (periodo post-tratamiento), pero incluye a todos los sujetos (completadores y no completadores) en el denominador (periodo previo).
2. $PERR_{Comp}$: Un estimador alternativo propuesto en este estudio, que restringe el análisis únicamente a los completadores, utilizando datos de los completadores tanto en el numerador como en el denominador.
3. Riesgo Relativo (RR): Un estimador estándar que no utiliza el periodo de evento previo para ajustar la confusión.

Las simulaciones se realizaron bajo cuatro escenarios distintos respecto a los determinantes de la mortalidad/abandono ($M_2$):

• Escenario 1: $M_2$ está influenciado por el tratamiento ($X$), el factor de confusión ($C$) y el evento previo ($Y_1$). Esto replica el escenario específico del estudio anterior.
• Escenario 2: $M_2$ está influenciado por el factor de confusión ($C$) y el evento previo ($Y_1$), pero no por el tratamiento.
• Escenario 3: $M_2$ está influenciado por el factor de confusión ($C$) y el tratamiento ($X$), pero no por el evento previo.
• Escenario 4: $M_2$ está influenciado únicamente por el factor de confusión ($C$).

En todos los escenarios, las tasas de mortalidad/abandono variaron del 0% al 20%. Cada escenario involucró 10,000 réplicas con un tamaño de muestra de 100,000 personas por réplica. El verdadero efecto del tratamiento se estableció en un Riesgo Relativo (RR) de 2.

Resultados Clave

• Replicación del Sesgo Previo: En el Escenario 1, el estudio replicó con éxito el sesgo de subestimación de $PERR_{Prev}$ a medida que aumentaban las tasas de mortalidad/abandono. Con una tasa del 20%, la estimación media para $PERR_{Prev}$ fue de 1.83 (RR verdadero = 2).
• Desempeño de $PERR_{Comp}$: En el Escenario 1, $PERR_{Comp}$ demostró una reducción significativa del sesgo en comparación con $PERR_{Prev}$. Con una tasa de mortalidad del 20%, la estimación media para $PERR_{Comp}$ fue de 2.05. La magnitud del sesgo para $PERR_{Comp}$ fue aproximadamente un tercio de la de $PERR_{Prev}$.
• Escenarios 3 y 4 (Sin influencia del evento previo): Surgió un hallazgo crítico en los escenarios donde la mortalidad/abandono no estaba directamente influenciada por el evento previo ($Y_1$). En estos casos (Escenarios 3 y 4), $PERR_{Comp}$ proporcionó estimaciones precisas y libres de sesgo del efecto del tratamiento, independientemente de la tasa de mortalidad/abandono. Por el contrario, $PERR_{Prev}$ continuó produciendo estimaciones sesgadas en estos escenarios.
• Confusión vs. Censura: El estimador de RR estándar mostró un sesgo de confusión sustancial cuando no hubo mortalidad. A medida que las tasas de mortalidad aumentaron, el sesgo de la mortalidad diferencial canceló parcialmente el sesgo de confusión en las estimaciones de RR, un fenómeno que no se observó con los estimadores PERR de la misma manera.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo argumenta que el método PERR debe verse como un marco metodológico en lugar de un único estimador fijo. Su desempeño depende de la operacionalización específica elegida. Los autores afirman que la sensibilidad previamente reportada de PERR a la mortalidad diferencial no es una propiedad universal del método, sino que es específica del estimador $PERR_{Prev}$.

El estudio concluye que $PERR_{Comp}$, que utiliza exclusivamente datos de los completadores, proporciona estimaciones imparciales del efecto del tratamiento, a menos que la mortalidad o el abandono estén directamente influenciados por el evento previo. Cuando el evento previo sí influye en la mortalidad, $PERR_{Comp}$ aún ofrece una reducción sustancial del sesgo en comparación con el estimador tradicional. Los autores mantienen un alcance modesto, señalando que, si bien estos hallazgos aclaran el desempeño de PERR para resultados binarios, se requiere mayor investigación para determinar cómo estas especificaciones se aplican a los resultados de tasas de eventos.