Performance of prior event rate ratio method in the presence of differential mortality or dropout

Sintesi Tecnica: Prestazioni del Metodo del Rapporto del Tasso di Eventi Pregressi in Presenza di Mortalità Differenziale o Drop-out

Definizione del Problema
Il metodo del Rapporto del Tasso di Eventi Pregressi (Prior Event Rate Ratio - PERR) è un framework statistico progettato per controllare sia il confondimento misurato che quello non misurato nelle valutazioni del mondo reale di trattamenti medici utilizzando le cartelle cliniche elettroniche. Sebbene il PERR sia stato applicato a vari trattamenti, la sua validità è messa in discussione dalla presenza di mortalità o drop-out differenziali. Uno studio di simulazione precedentemente citato ha dimostrato che le stime PERR dell'effetto del trattamento su esiti binari diventano distorte in presenza di tassi di mortalità/drop-out influenzati congiuntamente dal trattamento, dai confonditori e dagli eventi pregressi. Tuttavia, quello studio era limitato nell'ambito, poiché esaminava un singolo stimatore PERR specifico e un singolo scenario di mortalità differenziale. Questo articolo affronta la lacuna nella comprensione investigando se la distorsione osservata sia un difetto intrinseco del framework PERR o una conseguenza di scelte operative specifiche all'interno di tale framework.

Metodologia
Gli autori hanno condotto una serie di studi di simulazione per replicare ed estendere i risultati precedenti. Lo studio ha valutato tre stimatori distinti:

1. $PERR_{Prev}$: Lo stimatore utilizzato nella letteratura precedente, che include solo i completatori (coloro che non hanno subito mortalità/drop-out) nel numeratore (periodo post-trattamento), ma include tutti i soggetti (completatori e non completatori) nel denominatore (periodo pregresso).
2. $PERR_{Comp}$: Un ulteriore stimatore alternativo proposto in questo studio, che restringe l'analisi ai soli completatori, utilizzando i dati dei completatori sia nel numeratore che nel denominatore.
3. Rischio Relativo (RR): Uno stimatore standard che non utilizza il periodo di evento pregresso per aggiustare il confondimento.

Le simulazioni sono state eseguite sotto quattro scenari distinti riguardanti i determinanti della mortalità/drop-out ($M_2$):

• Scenario 1: $M_2$ è influenzato dal trattamento ($X$), dal confonditore ($C$) e dall'evento pregresso ($Y_1$). Questo replica lo scenario specifico dello studio precedente.
• Scenario 2: $M_2$ è influenzato dal confonditore ($C$) e dall'evento pregresso ($Y_1$), ma non dal trattamento.
• Scenario 3: $M_2$ è influenzato dal confonditore ($C$) e dal trattamento ($X$), ma non dall'evento pregresso.
• Scenario 4: $M_2$ è influenzato solo dal confonditore ($C$).

In tutti gli scenari, i tassi di mortalità/drop-out sono stati variati dallo 0% al 20%. Ogni scenario prevedeva 10.000 repliche con un campione di 100.000 persone per replica. Il vero effetto del trattamento è stato impostato a un Rischio Relativo (RR) di 2.

Risultati Chiave

• Replicazione della Distorsione Precedente: Nello Scenario 1, lo studio ha replicato con successo la distorsione di sottostima di $PERR_{Prev}$ all'aumentare dei tassi di mortalità/drop-out. Con un tasso del 20%, la stima media per $PERR_{Prev}$ era 1,83 (RR vero = 2).
• Prestazioni di $PERR_{Comp}$: Nello Scenario 1, $PERR_{Comp}$ ha dimostrato una riduzione significativa della distorsione rispetto a $PERR_{Prev}$. Con un tasso di mortalità del 20%, la stima media per $PERR_{Comp}$ era 2,05. L'entità della distorsione per $PERR_{Comp}$ era circa un terzo di quella di $PERR_{Prev}$.
• Scenari 3 e 4 (Assenza di Influenza dell'Evento Pregresso): Un risultato critico è emerso negli scenari in cui la mortalità/drop-out non era direttamente influenzata dall'evento pregresso ($Y_1$). In questi casi (Scenari 3 e 4), $PERR_{Comp}$ ha fornito stime accurate e non distorte dell'effetto del trattamento, indipendentemente dal tasso di mortalità/drop-out. Al contrario, $PERR_{Prev}$ ha continuato a produrre stime distorte in questi scenari.
• Confondimento vs. Censura: Lo stimatore RR standard ha mostrato una sostanziale distorsione da confondimento quando non si verificava mortalità. All'aumentare dei tassi di mortalità, la distorsione derivante dalla mortalità differenziale ha parzialmente compensato la distorsione da confondimento nelle stime RR, un fenomeno non osservato con gli stimatori PERR nello stesso modo.

Significatività e Rivendicazioni
L'articolo sostiene che il metodo PERR debba essere visto come un framework metodologico piuttosto che come un singolo stimatore fisso. Le sue prestazioni dipendono dalla specifica operazionalizzazione scelta. Gli autori affermano che la sensibilità precedentemente riportata del PERR alla mortalità differenziale non è una proprietà universale del metodo, ma è specifica dello stimatore $PERR_{Prev}$.

Lo studio conclude che $PERR_{Comp}$, che utilizza esclusivamente i dati dei completatori, fornisce stime non distorte dell'effetto del trattamento, a meno che la mortalità o il drop-out non siano direttamente influenzati dall'evento pregresso. Quando l'evento pregresso influenza la mortalità, $PERR_{Comp}$ offre comunque una sostanziale riduzione della distorsione rispetto allo stimatore tradizionale. Gli autori mantengono un ambito modesto, osservando che, sebbene questi risultati chiariscano le prestazioni del PERR per gli esiti binari, sono necessarie ulteriori indagini per determinare come queste specifiche si applichino agli esiti di tasso di evento.