Performance of prior event rate ratio method in the presence of differential mortality or dropout

技術要約：不均衡な死亡率または脱落が存在する場合における、事前イベント率比（PERR）法の性能

問題提起
Prior Event Rate Ratio (PERR) 法は、電子カルテを用いた医療介入の実世界評価において、既知および未知の交絡の両方を制御するために設計された統計的枠組みである。PERRは様々な治療法に適用されてきたが、その妥当性は、不均衡な死亡率や脱落の存在によって課題を突きつけられている。広く引用されている先行のシミュレーション研究では、死亡率／脱落率が治療、交絡因子、および事前イベントによって共同で影響を受ける場合、バイナリアウトカムに対するPERR推定値がバイアスを持つことが示された。しかし、その研究は、特定の単一のPERR推定量と、不均衡な死亡に関する単一のシナリオのみを検証しており、範囲が限定されていた。本論文は、観察されたバイアスがPERRフレームワーク自体の固有の欠陥なのか、それともこのフレームワーク内の特定の操作的選択によるものなのかを調査することで、この理解の空白を埋めるものである。

方法論
著者らは、先行研究の結果を再現および拡張するため、一連のシミュレーション研究を実施した。本研究では、以下の3つの異なる推定量を評価した：

1. $PERR_{Prev}$： 先行文献で使用されている推定量であり、分子（治療後期間）には完遂者（死亡または脱落していない者）のみを含めるが、分母（事前期間）には全対象者（完遂者および非完遂者）を含める。
2. $PERR_{Comp}$： 本研究で提案する代替の推定量であり、分析を完遂者に限定し、分子と分母の両方において完遂者のデータを利用する。
3. 相対リスク (RR)： 事前イベント期間を利用して交絡を調整しない標準的な推定量。

シミュレーションは、死亡／脱落（$M_2$）の決定要因に関する4つの異なるシナリオの下で行われた：

• シナリオ 1： $M_2$ が治療 ($X$)、交絡因子 ($C$)、および事前イベント ($Y_1$) の影響を受ける。これは先行研究の特定のシナリオを再現したものである。
• シナリオ 2： $M_2$ が交絡因子 ($C$) と事前イベント ($Y_1$) の影響を受けるが、治療の影響は受けない。
• シナリオ 3： $M_2$ が交絡因子 ($C$) と治療 ($X$) の影響を受けるが、事前イベントの影響は受けない。
• シナリオ 4： $M_2$ が交絡因子 ($C$) のみに影響を受ける。

すべてのシナリオにおいて、死亡／脱落率は0%から20%まで変化させた。各シナリオは10,000回の反復試行を行い、1試行あたりのサンプルサイズは100,000人とした。真の治療効果は相対リスク (RR) = 2に設定した。

主な結果

• 先行研究のバイアスの再現： シナリオ1において、本研究は $PERR_{Prev}$ の過小推定バイアスが死亡／脱落率の上昇とともに増大することを再現することに成功した。死亡率が20%のとき、$PERR_{Prev}$ の平均推定値は1.83であった（真のRR=2）。
• $PERR_{Comp}$ の性能： シナリオ1において、$PERR_{Comp}$ は $PERR_{Prev}$ と比較して有意に減少したバイアスを示した。死亡率が20%のとき、$PERR_{Comp}$ の平均推定値は2.05であった。$PERR_{Comp}$ のバイアスの大きさは、$PERR_{Prev}$ の約3分の1であった。
• シナリオ 3および4（事前イベントの影響がない場合）： 死亡／脱落が事前イベント ($Y_1$) に直接影響されないシナリオ（シナリオ3および4）において、決定的な知見が得られた。これらのケースでは、$PERR_{Comp}$ は死亡／脱落率に関わらず、正確でバイアスのない治療効果の推定値を提供した。逆に、$PERR_{Prev}$ はこれらのシナリオにおいても引き続きバイアスのある推定値を生じさせた。
• 交絡 vs センサリング： 標準的なRR推定量は、死亡が発生していない場合でも実質的な交絡バイアスを示した。死亡率が増加するにつれ、不均衡な死亡によるバイアスがRR推定量の交絡バイアスを部分的に相殺したが、これはPERR推定量では同様には観察されなかった現象である。

意義および主張
本論文は、PERR法を単一の固定された推定量ではなく、一つの手法的なフレームワークとして捉えるべきであると主張している。その性能は、選択される操作的な定義に依存する。著者らは、以前報告されたPERRの不均衡な死亡に対する感受性は、PERRの普遍的な特性ではなく、$PERR_{Prev}$ 推定量に特有のものであると主張している。

本研究は、$PERR_{Comp}$（完遂者のデータのみを利用するもの）は、死亡または脱落が事前イベントに直接影響されない限り、バイアスのない治療効果の推定値を提供すると結論付けている。事前イベントが死亡に影響を与える場合であっても、$PERR_{Comp}$ は従来の推定量と比較して大幅なバイアスの低減を実現する。著者らは、これらの知見がバイナリアウトカムに関する性能を明確にしたものであることを認めつつ、その仕様がイベント率アウトカムにどのように適用されるかについては、さらなる調査が必要であるとして、控えめな範囲に留めている。