Causal Inference for Preprocessed Outcomes with an Application to Functional Connectivity

기술 요약: 전처리된 결과에 대한 인과 추론 및 기능적 연결성으로의 응용

문제 정의
생물 의학 연구, 특히 신경 영상(예: 휴지기 fMRI) 분야에서는 피험자 간 통계 분석을 수행하기 전, 피험자 내 반복 측정치에서 아티팩트(예: 움직임, 생리적 노이즈)를 제거하기 위해 피험자 내 처리를 일상적으로 수행한다. 이러한 피험자 내 처리는 관찰 불가능한 과학적 양(예: 기능적 연결성)의 대리 변수로 작의하는 "파생된 결과(derived outcomes)"를 생성한다. 이러한 방식은 널리 실천되고 있으나, 이러한 전처리가 피험자 간 인과 추론에 미치는 영향은 체계적으로 연구된 바 없다. 기존의 준모수적(semiparametric) 인과 추론 프레임워크(예: 이중 강건 추정량)는 결과가 직접 관찰되거나 파생된 결과가 오직 추정 오차로부터만 발생한다고 가정하며, 전처리 단계 자체에서 도입되는 추가적인 불확실성은 무시한다. 또한, 표준적인 방법들은 경직된 선형 잉여 회귀(nuisance regression)와 볼륨 스크러빙(데이터 포인트 제거)에 의존하는 경우가 많은데, 이는 움직임이 많은 피험자를 제외함으로써 행동적 문제가 있는 집단과 상관관계가 있는 선택 편향(selection bias)을 유발할 수 있다. 따라서 유연하고 데이터 기반의 피험자 내 처리(머신러닝 포함)를 허용하면서도 피험자 간 수준에서 유효한 인과 추론을 유지할 수 있는 원칙적인 프레임워크가 부족한 실정이다.

방법론
저자들은 피험자 내 처리에 이어서 피험자 간 분석이 이루어지는 계층적 설정 하에서의 인과 추론을 위한 준모수적 프레임워크를 제안한다.

1. 계층적 모델 및 파생된 결과:

   • 이 프레임워크는 처치 $A$가 $Y$에 직접적으로 영향을 미칠 뿐만 아니라 매개체 $M$(예: 움직임 특성)을 통해 간접적으로도 영향을 미치는 매개 구조를 모델링한다.
   • 진정한 피험자 수준의 결과 $Y(a, m)$은 관찰 불가능하다. 대신, 이는 잉여 변수 $H$(예: 움직임 파라미터)를 피험자 내 처리 함수 $f$를 사용하여 원시 응답 $X$로부터 회귀 분석하여 얻은 잔차의 함수 $g$로 정의된다.
   • 관측된 "파생된 결과" $\hat{Y}$는 적합된 함수 $\hat{f}$와 $\hat{g}$를 사용하여 구축된다. 프레임워크는 $f$와 $g$를 추정함으로써 발생하는 편향을 명시적으로 고려한다.

2. 식별 및 가정:

   • 인과적 파라미터(자연 직접 효과, 자연 간접 효과, 평균 처치 효과)의 식별은 전체 피서자 내 측정치($X, H$)로 확장된 표준적 인과 가정(일관성, 양의성, 조건부 무작위성, 교차 세계 독립성)에 의존한다.
   • 핵심 가정은 **점근적 무편향성(Asymptotic Unbiasedness)**이다. 즉, 파생된 결과는 피험자 내 시점의 수 $T \to \infty$에 따라 진정한 잠재 결과로 수렴해야 한다.

3. 다중 강건 추정(Multiply Robust Estimation):

   • 저자들은 다중 강건 증강 역확률 가중(Multiply Robust Augmented Inverse Probability Weighted, AIPW) 추정량을 개발하였다.
   • 수렴 속도 조건: 이론적 보장을 위해서는 피험자 내 잉여 함수($\hat{f}$)와 피험자 간 잉여 모델(성향 점수, 결과 회귀) 모두에 대한 특정 수렴 속도가 필요하다.
   • 교차 곱 구조: 결과가 잔차의 교차 곱(예: 기능적 연결성의 상관관계)으로 정의되는 경우, 프로임워크는 피험자 내 처리 함수가 $T^{-1/2}$보다 느린 속도로 수렴하는 것을 허용한다(구체적으로 $O(T^{-\alpha_0})$이며, $n^{1/2}T^{-2\alpha_0} = o(1)$ 만족). 이러한 완화는 잉여 회귀를 위해 유연한 머신러닝 알고리즘을 사용하는 것을 가능하게 한다.
   • 다중 강건성: 추정량은 세 가지 잉여 모델 조합 중 어느 하나라도 올바르게 지정된 경우 일관성을 유지한다: (i) 두 성향 점수 모델, (ii) 결과 회귀와 처치 성향 점수, 또는 (iii) 결과 회귀와 순차적 회귀 항.

4. 추론 및 다중 검정:

   • 추정량은 점근적 선형 전개를 허용하여 점근적 정규성을 갖는다.
   • 고차원 추론(예: 수천 개의 뇌 연결 검정)을 위해, 저자들은 가우시안 승수 붓스트랩(Gaussian multiplier bootstrap)과 결합된 **단계적 하강 절차(step-down procedure)**를 채택하였다. 이는 표준적인 거짓 발견율(FDR) 방법보다 더 강력한 오류 제어를 제공하는 거짓 발견 비율(FDP) 초과율을 제어한다.

5. 구현:

   • 프레임워크는 모델 오지정(misspecification)을 최소화하기 위해 피험자 내 잉여 함수와 피험자 간 모델을 추정하는 데 슈퍼 러너(Super Learner) 앙상블 방법을 활용한다.
   • 경험적 과정 항을 처리하고 돈스커(Donsker) 조건을 피하기 위해 교차 적합(cross-fitting)이 사용된다.

주요 기여

• 이론적 프레임워크: 본 연구는 피험자 내 처리가 수행된 후의 인과 추론을 위한 최초의 이론적 프레임워크를 제공하며, 피험자 내 단계에서 피험자 간 인과 추정치로의 추정 오차 전파를 명시적으로 모델링한다.
• 다중 강건 추정량: 특정 속도 조건을 충족하는 한, 잉여 회귀(피험자 내)와 인과 모델링(피험자 간) 모두에 대해 유연한 머신러닝을 사용할 수 있는 일관성을 가진 추정량을 개발하였다.
• 완화된 수렴 속도: 교차 곱 유형의 결과에 대해 피험자 내 처리 함수가 모수적 속도로 수렴할 필요가 없음을 입증하여, 아티팩트 제거를 위한 복잡한 비선형 머신러닝 모델의 사용을 가능하게 하였다.
• 고차원 추론: 파생된 결과를 대상으로 FDP 초과율을 제어하는 단계적 하강 절차를 적용하였다.

결과

• 시뮬레이션: 다양한 표본 크기($n=150, 300$)와 시점($T=300, 600$)이 포함된 시뮬레이션에서, 제안된 SL+AIPW 방법(처리를 위한 Super Learner + 추론을 위한 AIPW)은 다음과 같은 성능을 보였다:
  • 낮은 편향: 미모델링된 움직임 매개로 인해 상당한 편향을 겪은 표준 선형 회귀법에 비해 유의미하게 낮은 편향을 나타냈다.
  • 유효한 제1종 오류: 제안된 방법은 제1종 오류율을 공칭 수준(0.05)에 가깝게 유지한 반면, 매개 조정을 하지 않은 선형 방법은 심각한 팽창(최대 ~0.85)을 보였다.
  • 검정력: 제안된 방법은 매개 조정을 거친 선형 방법이 급격한 검정력 손실을 겪는 것과 달리, 적절한 통계적 검정력(0.8 초과)을 달성하였다.
  • 움직임 교정: Super Learner 접근 방식은 "스크러빙"(데이터 제거) 없이도 움직임 아티팩트를 효과적으로 제거하여, 더 많은 데이터 포인트를 보존하고 선택 편향을 방지하였다.
• 응용 (ASD rs-fMRI): 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 아동 128명의 데이터를 사용하여 자극제 약물이 기능적 연결성에 미치는 영향을 추정하였다.
  • 데이터 보존: "36p + 스크러빙" 방식은 참가자의 75%를 제외하여 32명만 남긴 반면, 제안된 방법은 128명 전원을 유지하였다.
  • 연구 결과: 제 제안된 방법은 조정되지 않은 선형 모델에 비해 더 적은 수의 허위 유의한 연관성을 식별하였다. 주요 분석에서 엄격한 다중 검정 교정 후에도 유의한 효과가 남지는 않았으나, 탐색적 사후 분석 결과 자극제가 후방 및 전방 디폴트 모드 네트워크 간의 연결성에 미치는 잠재적인 정상화 효과를 시사하였다. 결과는 움직임이 관찰된 처치 효과를 감쇄시키는 매개체로 작용함을 강조하며, 매개 프레임워크의 필요성을 뒷받침하였다.

의의 및 주장
본 논문은 파생된 피험자 내 데이터를 통해 결과가 도출되는 설정에 대한 엄밀한 프레임워크를 제공함으로써 생물 의학적 인과 추론의 중요한 공백을 메운다고 주장한다. 저자들은 다음과 같은 점을 강조한다:

1. 적응형 학습 가능: 기존의 이중 강건 이론에는 결여된 능력인, 인과 추론의 타당성을 해치지 않으면서 잉여 회귀(예: fMRI 데이터의 노이즈 제거)를 위한 현대적 머신러닝의 사용을 지원한다.
2. 선택 편향 감소: 데이터 스크러빙과 피험자 제외를 피함으로써, 임상적 특성과 체계적으로 다를 수 있는 고움직임 피험자를 제거할 때 발생하는 선택 편향을 완화한다.
3. 강건성 제공: 다중 강건 속성은 특정 속도 조건을 충족하는 한, 일부 잉여 모델이 오지정되더라도 인과 추정치가 유효함을 보장한다.

저자들은 본 프레임워크가 이론적으로 견고하고 실제 응용에서 우수한 성능을 보이지만, 피험자 내 처리 추정치의 일관성에 의존한다는 점을 언급하며, 기능적 연결성의 양의 정치적 상관 행렬(positive definite correlation matrices) 모델링에 관한 제한 사항을 밝히고 종속 구조 모델링 및 종단적 또는 하위 그룹별 분석으로의 확장에 관한 향후 연구 과제를 제시하였다.