Causal Inference for Preprocessed Outcomes with an Application to Functional Connectivity

Resumen Técnico: Inferencia Causal para Resultados Preprocesados con una Aplicación a la Conectividad Funcional

Planteamiento del Problema
En la investigación biomédica, particularmente en neuroimagen (p. ej., fMRI en estado de reposo), las mediciones repetidas dentro de los sujetos se procesan rutinariamente para eliminar artefactos (p. ej., movimiento, ruido fisiológico) antes del análisis estadístico entre sujetos. Este procesamiento intra-sujeto genera "resultados derivados" que sirven como indicadores de cantidades científicas no observables (p. ej., conectividad funcional). Aunque es una práctica ampliamente extendida, el impacto de este preprocesamiento en la inferencia causal entre sujetos no ha sido estudiado sistemáticamente. Los marcos semiparamétricos existentes para la inferencia causal (p. ej., estimadores doblemente robustos) asumen que los resultados se observan directamente o que los resultados derivados surgen únicamente de errores de estimación, ignorando la incertidumbre adicional introducida por el paso de preprocesamiento en sí mismo. Los métodos estándar suelen depender de una regresión de perturbación lineal rígida y del "scrubbing" de volumen (eliminación de puntos de datos), lo que puede introducir un sesgo de selección al excluir a sujetos con alto movimiento, un grupo que a menudo está correlacionado con problemas conductuales. Existe una falta de un marco principista que permita un procesamiento intra-sujeto flexible y basado en datos (incluyendo el aprendizaje automático) manteniendo una inferencia causal válida a nivel inter-sujeto.

Metodología
Los autores proponen un marco semiparamétrico para la inferencia causal bajo un entorno jerárquico que involucra el procesamiento intra-sujeto seguido del análisis inter-sujeto.

1. Modelo Jerárquico y Resultados Derivados:

   • El marco modela una estructura de mediación donde el tratamiento $A$ afecta a un resultado $Y$ tanto directa como indirectamente a través de un mediador $M$ (p. ej., rasgos de movimiento).
   • El verdadero resultado a nivel de sujeto $Y(a, m)$ es inobservable. En su lugar, se define como un funcional $g$ de los residuos obtenidos tras la regresión de variables de perturbación $H$ (p. ej., parámetros de movimiento) de las respuestas crudas $X$ utilizando una función de procesamiento intra-sujeto $f$.
   • El "resultado derivado" observado $\hat{Y}$ se construye utilizando funciones ajustadas $\hat{f}$ y $\hat{g}$. El marco contabiliza explícitamente el sesgo introducido por la estimación de $f$ y $g$.

2. Identificación y Supuestos:

   • La identificación de los parámetros causales (Efecto Directo Natural, Efecto Indirecto Natural, Efecto de Tratamiento Promedio) depende de los supuestos causales estándar (Consistencia, Positividad, Aleatorización Condicional, Independencia de Mundos Cruzados) extendidos al conjunto completo de mediciones intra-sujeto ($X, H$).
   • Un supuesto clave es la Asintótica Insesgadez: El resultado derivado debe converger al verdadero resultado potencial a medida que el número de puntos temporales intra-sujeto $T \to \infty$.

3. Estimación Múltiplemente Robusta:

   • Los autores desarrollan un estimador de Ponderación Inversa de Probabilidad Aumentada (AIPW) Múltiplesamente Robusto.
   • Condiciones de Tasa: Las garantías teóricas requieren tasas de convergencia específicas para las funciones de procesamiento intra-sujeto ($\hat{f}$) y los modelos de perturbación inter-sujeto (puntuaciones de propensión, regresiones de resultado).
   • Estructura de Producto Cruzado: Para resultados definidos por productos cruzados de residuos (p. ej., correlaciones en conectividad funcional), el marco permite que las funciones de procesamiento intra-sujeto converjan a tasas más lentas que $T^{-1/2}$ (específicamente $O(T^{-\alpha_0})$ donde $n^{1/2}T^{-2\alpha_0} = o(1)$). Esta relajación permite el uso de algoritmos de aprendizaje automático flexibles para la regresión de perturbación.
   • Robustez Múltiple: El estimador es consistente si cualquiera una de tres combinaciones de modelos de perturbación está correctamente especificada: (i) ambos modelos de puntuación de propensión, (ii) la regresión de resultado y la puntuación de propensión del tratamiento, o (iii) la regresión de resultado y el término de regresión secuencial.

4. Inferencia y Pruebas Múltiples:

   • El estimador admite una expansión lineal asintótica, lo que permite la normalidad asintótica.
   • Para la inferencia de alta dimensión (p. ej., probar miles de conexiones cerebrales), los autores emplean un procedimiento de descenso (step-down) combinado con un bootstrap de multiplicador Gaussiano. Esto controla la tasa de excedencia de la Proporción de Falsos Descubrimientos (FDP), ofreciendo un control de error más fuerte que los métodos estándar de Tasa de Falsos Descubrimientos (FDR).

5. Implementación:

   • El marco utiliza el método de ensamble Super Learner para estimar tanto las funciones de perturbación intra-sujeto como los modelos inter-sujetos, minimizando la errónea especificación del modelo.
   • Se utiliza el cross-fitting para manejar los términos de procesos empíricos y evitar las condiciones de Donsker.

Contribuciones Clave

• Marco Teórico: Este es el primer trabajo que proporciona un marco teórico para la inferencia causal después del procesamiento intra-sujeto, modelando explícitamente la propagación del error de estimación desde la etapa intra-sujeto hacia las estimaciones causales inter-sujeto.
• Estimadores Múltiplesmente Robustos: El desarrollo de estimadores que permanecen consistentes bajo el uso de aprendizaje automático flexible tanto para la regresión de perturbación (intra-sujeto) como para el modelado causal (inter-sujeto), siempre que se cumplan condiciones de tasa específicas.
• Tasas de Convergencia Relajadas: La demostración de que, para resultados de tipo producto cruzado, las funciones de procesamiento intra-sujeto no necesitan converger a la tasa paramétrica, lo que permite el uso de modelos de aprendizaje automático complejos y no lineales para la eliminación de artefactos.
• Inferencia de Alta Dimensión: La aplicación de un procedimiento de descenso para controlar las tasas de excedencia de la FDP en el contexto de resultados derivados.

Resultados

• Simulaciones: En simulaciones con variaciones en tamaños de muestra ($n=150, 300$) y puntos temporales ($T=300, 600$), el método propuesto SL+AIPW (Super Learner para el procesamiento + AIPW para la inferencia) demostró:
  • Bajo Sesgo: Significativamente menor sesgo en comparación con los métodos de regresión lineal estándar, que sufrieron un sesgo sustancial debido a la mediación no modelada del movimiento.
  • Error Tipo-I Válido: El método propuesto mantuvo tasas de error Tipo-I cercanas al nivel nominal (0.05), mientras que los métodos lineales sin ajuste de mediación mostraron una inflación severa (hasta ~0.85).
  • Potencia: El método propuesto alcanzó una potencia estadística razonable (superando el 0.8 para $n=300$), superando a los métodos lineales con ajuste de mediación que sufrieron una pérdida drástica de potencia.
  • Corrección de Movimiento: El enfoque de Super Learner eliminó eficazmente los artefactos de movimiento sin necesidad de "scrubbing" (eliminación de datos), preservando más puntos de datos y evitando el sesgo de selección.
• Aplicación (rs-fMRI en TEA): Aplicado a datos de 128 niños con Trastorno del Espectro Autista (TEA) para estimar el efecto de la medicación estimulante en la conectividad funcional (FC).
  • Preservación de Datos: A diferencia del enfoque "36p + Scrubbing", que excluyó al 75% de los participantes (dejando solo 32), el método propuesto retuvo a los 128 sujetos.
  • Hallazgos: El método propuesto identificó menos asociaciones significativas espurias en comparación con el modelo lineal no ajustado. Aunque ningún efecto permaneció significativo tras la corrección estricta de pruebas múltiples en el análisis primario, un análisis post-hoc exploratorio sugirió posibles efectos normalizadores de los estimulantes en la conectividad entre las regiones posteriores y anteriores de la red neuronal por defecto. Los resultados resaltaron que el movimiento actúa como un mediador que puede atenuar los efectos observados del tratamiento, reforzando la necesidad del marco de mediación.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma llenar un vacío crítico en la inferencia causal biomédica al proporcionar un marco riguroso para entornos donde los resultados se derivan de datos intra-sujeto procesados. Los autores enfatizan que su enfoque:

1. Permite el Aprendizaje Adaptativo: Soporta el uso de aprendizaje automático moderno para la regresión de perturbación (p. ej., eliminación de ruido en datos de fMRI) sin sacrificar la validez de la inferencia causal, una capacidad que carece la teoría de la doble robustez existente.
2. Reduce el Sesgo de Selección: Al evitar la necesidad de "scrubbing" de datos y la exclusión de participantes, el método mitiga el sesgo de selección inherente a la eliminación de sujetos con alto movimiento, quienes a menudo difieren sistemáticamente en sus características clínicas.
3. Proporciona Robustez: La propiedad de robustez múltiple asegura que las estimaciones causales permanezcan válidas incluso si algunos modelos de perturbación están mal especificados, siempre que se cumplan las condiciones de tasa.

Los autores concluyen que, si bien el marco es teóricamente sólido y funciona bien en simulaciones y una aplicación en el mundo real, depende de la consistencia de las estimaciones del procesamiento intra-sujeto. Señalan las limitaciones respecto al modelado de matrices de correlación de definición positiva en la conectividad funcional y sugieren trabajos futuros sobre el modelado de estructuras de dependencia y la extensión del marco a análisis longitudinales o específicos de subgrupos.