Causal Inference for Preprocessed Outcomes with an Application to Functional Connectivity

Sintesi Tecnica: Inferenza Causale per Risultati Preprocessati con un'Applicazione alla Connettività Funzionale

Definizione del Problema
Nella ricerca biomedica, in particolare nella neuroimaging (ad es., fMRI a riposo), le misurazioni ripetute all'interno dei soggetti vengono regolarmente elaborate per rimuovere gli artefatti (ad es., movimento, rumore fisiologico) prima dell'analisi statistica inter-soggetto. Questa elaborazione intra-soggetto genera "risultati derivati" che fungono da proxy per quantità scientifiche non osservabili (ad es., connettività funzionale). Sebbene sia una pratica diffusa, l'impatto di questo pre-processing sull'inferenza causale inter-soggetto non è stato studiato sistematicamente. Gli esistenti framework semiparametrici per l'inferenza causale (ad es., stimatori doppiamente robusti) assumono che i risultati siano direttamente osservati o che i risultati derivati derivino esclusivamente da errori di stima, ignorando l'ulteriore incertezza introdotta dal processo di pre-processing stesso. Inoltre, i metodi standard spesso si affidano a una rigida regressione lineare di disturbo e allo "scrubbing" dei volumi (rimozione di punti dati), il che può introdurre un bias di selezione escludendo i soggetti con elevato movimento — un gruppo spesso correlato a problematiche comportamentali. Manca un framework rigoroso che permetta un pre-processing intra-soggetto flessibile e guidato dai dati (inclusi il machine learning) mantenendo al contempo una valida inferenza causale a livello inter-soggetto.

Metodologia
Gli autori propongono un framework semiparametrico per l'inferenza causale in un contesto gerarchico che prevede il pre-processing intra-soggetto seguito dall'analisi inter-soggetto.

1. Modello Gerarchico e Risultati Derivati:

   • Il framework modella una struttura di mediazione in cui il trattamento $A$ influenza un risultato $Y$ sia direttamente che indirettamente attraverso un mediatore $M$ (ad es., tratti di movimento).
   • Il vero risultato a livello di soggetto $Y(a, m)$ è non osservabile. Inveve, è definito come un funzionale $g$ dei residui ottenuti dopo la regressione delle variabili di disturbo $H$ (ad es., parametri di movimento) dai segnali grezzi $X$ utilizzando una funzione di pre-processing intra-soggetto $f$.
   • Il "risultato derivato" osservato $\hat{Y}$ è costruito utilizzando le funzioni stimate $\hat{f}$ e $\hat{g}$. Il framework tiene esplicitamente conto del bias introdotto dalla stima di $f$ e $g$.

2. Identificazione e Assunzioni:

   • L'identificazione dei parametri causali (Effetto Diretto Naturale, Effetto Indiretto Naturale, Effetto Trattamento Medio) si basa sulle standard assunzioni causali (Consistenza, Positività, Randomizzazione Condizionale, Indipendenza Cross-world) estese all'intero set di misurazioni intra-soggetto ($X, H$).
   • Un'assunzione chiave è l'Asintotica Non Correttezza (Asymptotic Unbiasedness): il risultato derivato deve convergere al vero potenziale risultato al tendere del numero di punti temporali intra-soggetto $T \to \infty$.

3. Stima Multiplamente Robusta:

   • Gli autori sviluppano uno stimatore AIPW (Augmented Inverse Probability Weighted) Multiplamente Robusto.
   • Condizioni di Tasso (Rate Conditions): Le garanzie teoriche richiedono tassi di convergenza specifici sia per le funzioni di pre-processing intra-soggetto ($\hat{f}$) che per i modelli di disturbo inter-soggetto (propensity scores, regressioni degli esiti).
   • Struttura Cross-Product: Per risultati definiti da prodotti incrociati di residui (ad es., correlazioni nella connettività funzionale), il framework permette alle funzioni di pre-processing intra-soggetto di convergere a tassi più lenti rispetto a $T^{-1/2}$ (specificamente $O(T^{-\alpha_0})$ dove $n^{1/2}T^{-2\alpha_0} = o(1)$). Questo rilassamento consente l'uso di algoritmi di machine learning flessibili per la regressione di disturbo.
   • Robustezza Multipla: Lo stimatore è consistente se uno qualsiasi dei tre combinazioni di modelli di disturbo è correttamente specificato: (i) entrambi i modelli di propensity score, (ii) la regressione dell'esito e il propensity score del trattamento, o (iii) la regressione dell'esito e il termine di regressione sequenziale.

4. Inferenza e Test Multipli:

   • Lo stimatore ammette un'espansione lineare asintotica, consentendo la normalità asintotica.
   • Per l'inferenza ad alta dimensionalità (ad es., test di migliaia di connessioni cerebrali), gli autori impiegano una procedura step-down combinata con un bootstrap del moltiplicatore Gaussiano. Questo controlla il tasso di eccedenza della False Discovery Proportion (FDP), offrendo un controllo dell'errore più forte rispetto ai metodi standard della False Discovery Rate (FDR).

5. Implementazione:

   • Il framework utilizza il metodo ensemble Super Learner per stimare sia le funzioni di disturbo intra-soggetto che i modelli inter-soggetto, minimizzando l'errata specificazione del modello.
   • Il cross-fitting viene utilizzato per gestire i termini del processo empirico ed evitare le condizioni di Donsker.

Contributi Chiave

• Framework Teorico: Questo è il primo lavoro a fornire un framework teorico per l'inferenza causale dopo il pre-processing intra-soggetto, modellando esplicitamente la propagazione dell'errore di stima dal livello intra-soggetto al livello inter-soggetto.
• Stimatori Multiplamente Robusti: Lo sviluppo di stimatori che rimangono consistenti sotto l'uso di machine learning flessibile sia per la regressione di disturbo (intra-soggetto) che per la modellazione causale (inter-soggetto), purché vengano soddisfatte specifiche condizioni di tasso.
• Rilassamento dei Tassi di Convergenza: La dimostrazione che per gli esiti di tipo cross-product, le funzioni di pre-processing intra-soggetto non devono necessariamente convergere al tasso parametrico, consentendo l'uso di modelli di machine learning complessi e non lineari per la rimozione degli artefatti.
• Inferenza ad Alta Dimensionalità: L'applicazione di una procedura step-down per controllare i tassi di eccedenza della FDP nel contesto dei risultati derivati.

Risultati

• Simulazioni: In simulazioni con variabili dimensioni campionarie ($n=150, 300$) e punti temporali ($T=300, 600$), il metodo proposto SL+AIPW (Super Learner per il pre-processing + AIPW per l'inferenza) ha dimostrato:
  • Basso Bias: Significativamente inferiore bias rispetto ai metodi standard di regressione lineare, che soffrivano di un sostanziale bias dovuto alla mediazione del movimento non modellata.
  • Validità del Tipo-I Errore: Il metodo proposto ha mantenuto i tassi di errore di Tipo-I vicini al livello nominale (0.05), mentre i metodi lineari senza aggiustamento per la mediazione mostravano un'inflazione severa (fino a ~0.85).
  • Potenza: Il metodo proposto ha raggiunto una potenza statistica ragionevole (superiore a 0.8 per $n=300$), superando i metodi lineari con aggiustamento della mediazione che subivano una drastica perdita di potenza.
  • Correzione del Movimento: L'approccio Super Learner ha rimosso efficacementmente gli artefatti da movimento senza la necessità di "scrubbing" (rimozione dei dati), preservando più punti dati ed evitando il bias di selezione.
• Applicazione (ASD rs-fMRI): Applicato a dati di 128 bambini con Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) per stimare l'effetto della medicazione stimolante sulla connettività funzionale (FC).
  • Preservazione dei Dati: A differenza dell'approccio "36p + Scrubbing", che escludeva il 75% dei partecipanti (lasciandone solo 32), il metodo proposto ha mantenuto tutti i 128 soggetti.
  • Risultati: Il metodo proposto ha identificato meno associazioni significative spurie rispetto al modello lineare non corretto. Sebbene nessun effetto sia rimasto significativo dopo il rigoroso test multiplo nell'analisi primaria, un'analisi post-hoc esplorativa ha suggerito potenziali effetti normalizzanti degli stimolanti sulla connettività tra le regioni posteriore e anteriore della rete del default mode, suggerendo la necessità del framework di mediazione.

Significato e Rivendicazioni
Il documento sostiene di colmare una lacuna critica nell'inferenza causale biomedica fornendo un framework rigoroso per scenari in cui i risultati sono derivati da dati intra-soggetto pre-processati. Gli autori sottolineano che il loro approccio:

1. Permette l'Apprendimento Adattivo: Supporta l'uso del machine learning moderno per la regressione di disturbo (ad es., denoising dei dati fMRI) senza sacrificare la validità dell'inferenza causale, una capacità mancante nelle teorie esistenti della doppia robustezza.
2. Riduce il Bias di Selezione: Evitando la necessità di scrubbing dei dati e l'esclusione dei partecipanti, il metodo mitiga il bias di selezione inerente alla rimozione dei soggetti con alto movimento, che spesso differiscono sistematicamente per caratteristiche cliniche.
3. Fornisce Robustezza: La proprietà di robustezza multipla garantisce che le stime causali rimangano valide anche se alcuni modelli di disturbo sono errati, a condizione che siano soddisfatte le condizioni di tasso.

Gli autori concludono che, sebbene il framework sia teoricamente solido e performante nelle simulazioni e in un'applicazione reale, esso dipende dalla consistenza delle stime di pre-processing intra-soggetto. Notano limitazioni riguardanti la modellazione di matrici di correlazione definite positive nella connettività funzionale e suggeriscono futuri lavori sulla modellazione delle strutture di dipendenza e l'estensione del framework ad analisi longitudinali o specifiche per sottogruppi.