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Causal Inference for Preprocessed Outcomes with an Application to Functional Connectivity

本文提出了一个针对通过受试者内预处理获得的衍生结局进行因果推断的半参数框架，并利用多重稳健估计量，将该方法应用于分析兴奋剂药物对自闭症谱系障碍儿童大脑连接性的影响。

原作者： Zihang Wang, Razieh Nabi, Benjamin B. Risk

发布于 2026-02-03

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原作者： Zihang Wang, Razieh Nabi, Benjamin B. Risk

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你正试图弄清楚某种特定的维生素是否能帮助人们跑得更快。你有一组跑步者，并且每秒钟测量一次他们的速度，持续一个小时。但问题在于，这些跑步者还在出汗、发抖，有时甚至还会被鞋带绊倒。这些“发抖和绊倒”与维生素无关；它们只是干扰你速度测量的噪声。

问题：在测量前清理混乱
在现实世界的科学研究中（例如研究大脑），研究人员通常必须先“清理”他们的数据。他们必须去除那些“发抖和绊倒”（例如脑部扫描中的头部运动），才能看到真实的信号。

论文指出一个大问题：科学家们已经非常擅长在每个人的文件内部进行数据清理（受试者内处理），但他们并没有真正考虑到这种清理过程在比较不同的人时（受试者间分析）是如何改变数学逻辑的。这就像是你把自己的跑鞋清理得非常完美，但当你试图与别人比较速度时，你却没考虑到你的清理方法可能会拉长鞋带。

解决方案：一种新的“双重检查”框架
作者提出了一个新的数学框架来处理这个问题。他们称之为“半参数框架”，但你可以把它看作是一个超级聪明的双重检查系统。

“派生结局”（The Derived Outcome）： 由于“真实”的大脑连接是看不见的（隐藏在噪声之后），他们创建了一个“派生结局”。你可以把它看作是一个代理得分。你看不见那根隐形的大脑连线，但你可以根据清理后的数据计算出一个代表那根连线的得分。
“多重稳健”（Multiply Robust）估计量： 这通常是如果使用计算机模型来清理数据，且该模型稍有偏差，你的最终答案就会出错。
- 作者构建了一个具有**“多重稳健性”**的系统。想象一下，你正在尝试预测一场比赛的获胜者。你有三种不同的预测方式：
  - 方法 A：观察跑步者的鞋子。
  - 方法 B：观察跑步者的过往历史。
  - 方法 C：观察天气。
- 在旧的方法中，如果你的“鞋子”模型错了，你就输了。但在这种新方法中，只要你的其中一个模型（鞋子、历史或天气）大致正确，你的最终答案仍然会是正确的。 这使得科学家可以使用非常灵活、复杂的计算机学习工具（机器学习），而不必担心其中一小部分的微小错误会毁掉整个研究。

“运动”中介（The "Motion" Mediator）
在他们针对性的案例中（研究自闭症儿童），他们观察了兴奋剂药物如何影响大脑连接。

转折点： 服用兴奋剂的儿童在扫描期间头部运动往往会减少。
陷阱： 如果你仅仅观察大脑连接，你可能会认为药物增强了大脑连接。但实际上，药物让他们的运动减少了，而更少的运动让大脑连接看起来更强。
修正： 作者将“头部运动”视为一个信使（中介变量）。他们的框架将药物对大脑的影响与药物对头部运动的影响分离开来。这就像是意识到跑步者跑得快不是因为维生素，而是因为维生素让他们不再容易绊倒。

结果：减少数据丢失，获得更好答案

旧方法： 为了获得干净的数据，科学家过去常常丢弃任何头部运动过多的扫描数据。这意味着丢弃了大量的数据（有时甚至是 60% 的参与者！），从而丢失了重要的信息。
新方法： 他们使用了一种灵活的计算机学习工具（称为“超级学习器”，Super Learner）通过数学手段来清理数据，而无需丢弃任何数据。
结果： 在测试中，旧方法要么存在偏差（错误的答案），要么误差极大。新方法给出的答案则更接近真相，并具有正确的确定性。

底线
这篇论文给了科学家们一本新的规则书。它说：“你可以使用先进、灵活的计算机工具来清理混乱的数据，并且只要你使用这种特定的‘多重稳健’数学方法将清理步骤与最终比较结合起来，你仍然可以信任你的最终结果。”

他们在自闭症儿童的脑部扫描上测试了这一点，以观察兴奋剂是否改变了大脑各部分之间的交流方式。虽然这项研究并未发现巨大的、决定性的“确凿证据”（可能是因为样本量较小且存在差异性），但它证明了与旧的丢弃数据的方法相比，这种新方法是一种更安全、更准确的研究方式。

技术摘要：针对预处理结果的因果推断及其在功能连接中的应用

问题陈述
在生物医学研究（特别是静息态功能磁共振成像，如 rs-fMRI）中，为了消除伪影（如运动、生理噪声），在进行受试者间统计分析之前，通常会对受试者内的重复测量数据进行处理。这种受试者内处理会产生“衍生结果”（derived outcomes），这些结果作为不可观测科学量（如功能连接）的代理指标。虽然这种做法被广泛采用，但预处理对受试者间因果推断的影响尚未得到系统性的研究。现有的半参数因果推断框架（例如双重稳健估计量）假设结果是直接观测到的，或者假设衍生结果仅源于估计误差，忽略了预处理步骤本身引入的额外不确定性。此外，标准方法通常依赖于僵化的线性干扰回归和体积清洗（volume scrubbing，即剔除数据点），这可能会通过排除具有高运动特征的受试者而引入选择偏倚——而这类人群通常与行为问题相关。目前缺乏一个原则性的框架，能够允许灵活的、数据驱动的受试者内处理（包括机器学习），同时保持在受试者层面的有效因果推断。

方法论
作者提出了一个针对涉及“受试者内处理后接受试者间分析”这一分层设置下的因果推断半参数框架。

分层模型与衍生结果：
- 该框架模拟了一个中介结构，其中处理 $A$ 通过直接影响和间接影响（通过中介变量 $M$ ，例如运动特征）来影响结果 $Y$ 。
- 真实的受试者层面结果 $Y(a, m)$ 是不可观测的。相反，它被定义为在利用受试者内处理函数 $f$ 从原始响应 $X$ 中回归掉干扰变量 $H$ （如运动参数）后得到的残差的泛函 $g$ 。
- 观测到的“衍生结果” $\hat{Y}$ 是使用拟合函数 $\hat{f}$ 和 $\hat{g}$ 构建的。该框架明确考虑了估计 $f$ 和 $g$ 所引入的偏差。
识别与假设：
- 因果参数（自然直接效应、自然间接效应、平均处理效应）的识别依赖于标准的因果假设（一致性、正值性、条件随机化、跨世界独立性），并将其扩展到完整的受试者内测量集（ $X, H$ ）。
- 一个关键假设是渐近无偏性：当受试者内时间点 $T \to \infty$ 时，衍生结果必须收敛于真实的潜在结果。
多重稳健估计：
- 作者开发了一种**多重稳健增强逆概率加权（Multiply Robust Augmented Inverse Probability Weighted, AIPW）**估计量。
- 速率条件： 理论保证要求受试者内处理函数（ $\hat{f}$ ）和受试者间干扰模型（倾向评分、结果回归）满足特定的收敛速率。
- 交叉乘积结构： 对于由残差的交叉乘积定义的结果（例如功能连接中的相关性），该框架允许受试者内处理函数的收敛速率慢于 $T^{-1/2}$ （具体为 $O(T^{-\alpha_0})$ ，其中 $n^{1/2}T^{-2\alpha_0} = o(1)$ ）。这种放宽允许使用灵活的机器学习算法进行干扰回归。
- 多重稳健性： 如果三种干扰模型组合中的任意一种被正确设定，则该估计量是一致的：(i) 两个倾向评分模型；(ii) 结果回归和处理倾向评分；或 (iii) 结果回归和序列回归项。
推断与多重检验：
- 该估计量具有渐近线性展开，从而允许渐近正态性。
- 对于高维推断（例如测试数千个脑连接），作者采用了结合高斯乘数自助法（Gaussian multiplier bootstrap）的步降程序（step-down procedure）。该方法控制了错误发现比例（False Discovery Proportion, FDP）的超过率，提供了比标准错误发现率（FDR）方法更强的误差控制。
实现：
- 该框架利用 Super Learner 集成方法来估计受试者内干扰函数和受试者间模型，以最小化模型误设定。
- 使用交叉拟合（cross-fitting）来处理经验过程项并避免 Donsker 条件。

主要贡献

理论框架： 这是首个为受试者内处理后的因果推断提供理论框架的工作，它明确地模拟了从受试者内阶段到受试者间因果估计的估计误差传播。
多重稳健估计量： 开发了即使在满足特定速率条件下，对用于干扰回归（受试者内）和因果建模（受试者间）的灵活机器学习算法也保持一致性的估计量。
放宽收敛速率： 证明了对于交叉乘积类型的结果，受试者内处理函数无需达到参数化速率，从而能够使用复杂的非线性机器学习模型进行伪影去除。
高维推断： 应用了用于在衍生结果背景下控制 FDP 超过率的步降程序。

结果

模拟： 在不同样本量（ $n=150, 300$ $n = 150, 300$ ）和时间点（ $T=300, 600$ $T = 300, 600$ ）的模拟中，所提出的 SL+AIPW 方法（用于处理的 Super Learner + 用于推断的 AIPW）展示了：
- 低偏差： 与标准线性回归方法相比，其偏差显著降低，后者由于未建模的运动中介作用而产生了严重的偏差。
- 有效的 Type-I 错误率： 提出的方法使 Type-I 错误率保持在名义水平（0.05）附近，而未进行中介调整的线性方法显示出严重的错误率上升（高达 ~0.85）。
- 统计功效： 提出的方法实现了合理的统计功效（在 $n=300$ 时超过 0.8），优于进行了中介调整的线性方法（后者遭受了剧烈的功效损失）。
- 运动校正： Super Learner 方法有效地去除了运动伪影，而无需进行“清洗”（数据剔除），从而保留了更多数据点并避免了选择偏倚。
应用（ASD rs-fMRI）： 应用于 128 名患有自闭症谱系障碍（ASD）儿童的数据，以估计兴奋剂药物对功能连接的影响。
- 数据保留： 与“36p + 清洗”方法（该方法排除了 75% 的参与者，仅剩 32 人）不同，所提出的方法保留了全部 128 名受试者。
- 发现： 与未调整的线性模型相比，所提出的方法识别出的伪相关较少。虽然在主要分析中经过严格的多重检验校正后没有显著效应，但一项探索性的事后分析表明，兴奋剂可能对后部和前部默认模式网络之间的连接具有规范化作用。结果强调，运动作为一个可以减弱观察到的处理效应的中介变量，凸显了中介框架的必要性。

意义与主张
本文声称填补了生物医学因果推断领域的一个关键空白，即为涉及从处理后的受试者内数据衍生结果的情境提供了一个严谨的框架。作者强调，其方法：

支持自适应学习： 它支持使用现代机器学习进行干扰回归（例如去噪 fMRI 数据），而不会牺牲因果推断的有效性，这是现有的双重稳健理论所缺乏的能力。
减少选择偏倚： 通过避免需要“清洗”数据和排除受试者，该方法减轻了因剔除高运动受试者而产生的选择偏倚，而这类受试者在临床特征上往往存在系统性差异。
提供稳健性： 多重稳健属性确保了即使在满足速率条件下某些干扰模型被误设定时，因果估计仍然有效。

作者总结道，虽然该框架在理论上是健全的，并在模拟和实际应用中表现良好，但它依赖于受试者内处理估计的一致性。他们指出了在建模功能连接的正定相关矩阵方面的局限性，并建议未来开展关于建模依赖结构以及将框架扩展到纵向或亚组特定分析的研究。

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