Causal Inference for Preprocessed Outcomes with an Application to Functional Connectivity

Résumé Technique : Inférence Causale pour les Résultats Prétraités avec une Application à la Connectivité Fonctionnelle

Énoncé du Problème
Dans la recherche biomédicale, particulièrement en neuroimagerie (par exemple, l'IRMf au repos), les mesures répétées au sein des sujets sont systématiquement traitées pour éliminer les artefacts (ex. : mouvement, bruit physiologique) avant l'analyse statistique inter-sujets. Ce prétraitement intra-sujet génère des « résultats dérivés » qui servent de substituts à des quantités scientifiques inobservables (ex. : connectivité fonctionnelle). Bien que largement pratiquée, l'incidence de ce prétraitement sur l'inférence causale inter-sujets n'a pas été étudiée de manière systématique. Les cadres semi-paramétriques existants pour l'inférence causale (ex. : estimateurs à double robustesse) supposent que les résultats sont directement observés ou que les résultats dérivés découlent uniquement d'erreurs d'estimation, ignorant l'incertitude supplémentaire introduite par l'étape de prétraitement elle-même. Les méthodes standards reposent souvent sur une régression de nuisance linéaire rigide et sur le « scrubbing » de volume (suppression de points de données), ce qui peut introduire un biais de sélection en excluant les sujets présentant un mouvement élevé — un groupe souvent corrélé à des problèmes comportementaux. Il existe un manque de cadre rigoureux permettant un traitement intra-sujet flexible et piloté par les données (incluant l'apprentissage automatique) tout en maintenant une inférence causale valide au niveau inter-sujets.

Méthodologie
Les auteurs proposent un cadre semi-paramétrique pour l'inférence causale dans un contexte hiérarchique impliquant un traitement intra-sujet suivi d'une analyse inter-sujets.

1. Modèle Hiérarchique et Résultats Dérivés :

   • Le cadre modélise une structure de médiation où le traitement $A$ affecte un résultat $Y$ de manière directe et indirecte via un médiateur $M$ (ex. : traits de mouvement).
   • Le véritable résultat au niveau du sujet $Y(a, m)$ est inobservable. Il est défini comme une fonctionnelle $g$ des résidus obtenus après la régression de variables de nuisance $H$ (ex. : paramètres de mouvement) sur des réponses brutes $X$ en utilisant une fonction de traitement intra-sujet $f$.
   • Le « résultat dérivé » observé $\hat{Y}$ est construit à l'aide de fonctions ajustées $\hat{f}$ et $\hat{g}$. Le cadre prend explicitement en compte le biais introduit par l'estimation de $f$ et $g$.

2. Identification et Hypothèses :

   • L'identification des paramètres causaux (Effet Direct Naturel, Effet Indirect Naturel, Effet de Traitement Moyen) repose sur les hypothèses causales standards (Consistance, Positivité, Randomisation Conditionnelle, Indépendance des Mondes Croisés) étendues à l'ensemble complet des mesures intra-sujets ($X, H$).
   • Une hypothèse clé est l'Asymptotique Absence de Biais : le résultat dérivé doit converger vers le véritable résultat potentiel lorsque le nombre de points temporels intra-sujets $T \to \infty$.

3. Estimation Multi-Robuste :

   • Les auteurs développent un estimateur AIPW (Augmented Inverse Probability Weighted) Multi-Robuste.
   • Conditions de Taux : Les garanties théoriques nécessitent des taux de convergence spécifiques pour les fonctions de traitement intra-sujet ($\hat{f}$) et les modèles de nuisance inter-sujets (scores de propension, régressions de résultats).
   • Structure de Produit Croisé : Pour les résultats définis par des produits croisés de résidus (ex. : corrélations dans la connectivité fonctionnelle), le cadre permet aux fonctions de traitement intra-sujet de converger à des taux plus lents que $T^{-1/2}$ (spécifiquement $O(T^{-\alpha_0})$ où $n^{1/2}T^{-2\alpha_0} = o(1)$). Cette relaxation permet l'utilisation d'algorithmes d'apprentissage automatique flexibles pour la régression de nuisance.
   • Robustesse Multiple : L'estimateur est consistant si n'importe quelle combinaison de trois modèles de nuisance est correctement spécifiée : (i) les deux modèles de score de propension, (ii) la régression de résultat et le score de propension du traitement, ou (iii) la régression de résultat et le terme de régression séquentielle.

4. Inférence et Tests Multiples :

   • L'estimateur admet une expansion linéaire asymptotique, permettant la normalité asymptotique.
   • Pour l'inférence de haute dimension (ex. : tester des milliers de connexions cérébrales), les auteurs emploient une procédure de descente (step-down) combinée à un bootstrap de multiplicateur gaussien. Cela contrôle le taux d'excédence de la Proportion de Fausses Découvertes (FDP), offrant un contrôle d'erreur plus strict que les méthodes standard de Taux de Fausses Découvertes (FDR).

5. Implémentation :

   • Le cadre utilise la méthode d'ensemble Super Learner pour estimer les fonctions de nuisance intra-sujets et les modèles inter-sujets, minimisant ainsi la spécification erronée du modèle.
   • Le cross-fitting est utilisé pour gérer les termes de processus empiriques et éviter les conditions de Donsker.

Contributions Clés

• Cadre Théorique : Il s'agit du premier travail fournissant un cadre théorique pour l'inférence causale après un traitement intra-sujet, modélisant explicitement la propagation de l'erreur d'estimation de l'étape intra-sujet vers les estimations causales inter-sujets.
• Estimateurs Multi-Robustes : Le développement d'estimateurs qui restent consistants sous l'apprentissage automatique flexible pour la régression de nuisance (intra-sujet) et la modélisation causale (inter-sujets), à condition que des conditions de taux spécifiques soient respectées.
• Taux de Convergence Relaxés : La démonstration que pour les résultats de type produit croisé, les fonctions de traitement intra-sujet ne doivent pas converger au taux paramétrique, permettant l'usage de modèles complexes d'apprentissage automatique pour l'élimination des artefacts.
• Inférence de Haute Dimension : L'application d'une procédure de descente pour contrôler les taux d'excédence de la FDP dans le contexte des résultats dérivés.

Résultats

• Simulations : Dans des simulations avec des tailles d'échantillon variables ($n=150, 300$) et des points temporels ($T=300, 600$), la méthode proposée SL+AIPW (Super Learner pour le traitement + AIPW pour l'inférence) a démontré :
  • Faible Biais : Un biais significativement plus bas par rapport aux méthodes de régression linéaire standard, qui souffraient d'un biais substantiel dû à la médiation du mouvement non modélisée.
  • Validité de l'Erreur de Type I : La méthode proposée a maintenu des taux d'erreur de Type I proches du niveau nominal (0,05), tandis que les méthodes linéaires sans ajustement de médiation montraient une inflation sévère (jusqu'à ~0,85).
  • Puissance : La méthode proposée a atteint une puissance statistique raisonnable (dépassant 0,8 pour $n=300$), surpassant les méthodes linéaires avec ajustement de médiation qui souffraient d'une perte de puissance drastique.
  • Correction du Mouvement : L'approche Super Learner a efficacement éliminé les artefacts de mouvement sans nécessiter de « scrubbing » (suppression de données), préservant ainsi plus de points de données et évitant le biais de sélection.
• Application (rs-fMRI ASD) : Appliquée à des données de 128 enfants atteints de troubles du spectre de l'autisme (ASD) pour estimer l'effet de la médication stimulante sur la connectivité fonctionnelle (FC).
  • Préservation des Données : Contrairement à l'approche « 36p + Scrubbing », qui excluait 75 % des participants (ne laissant que 32), la méthode proposée a conservé l'intégralité des 128 sujets.
  • Résultats : La méthode proposée a identifié moins d'associations significatives fallacieuses par rapport au modèle linéaire non ajusté. Bien qu'aucun effet ne soit resté significatif après une correction stricte pour tests multiples dans l'analyse primaire, une analyse post-hoc exploratoire a suggéré des effets normalisants potentiels des stimulants sur la connectivité entre les régions postérieures et antérieures du réseau du mode par défaut. Les résultats ont souligné que le mouvement agit comme un médiateur pouvant atténuer les effets de traitement observés, renforçant la nécessité du cadre de médiation.

Signification et Revendications
L'article affirme combler une lacune critique dans l'inférence causale biomédicale en fournissant un cadre rigoureux pour les contextes où les résultats sont dérivés de données intra-sujets traitées. Les auteurs soulignent que leur approche :

1. Permet un Apprentissage Adaptatif : Elle soutient l'utilisation de l'apprentissage automatique moderne pour la régression de nuisance (ex. : débruitage de données fMRI) sans sacrifier la validité de l'inférence causale, une capacité absente de la théorie de la double robustesse existante.
2. Réduit le Biais de Sélection : En évitant la nécessité du « scrubbing » de données et l'exclusion de participants, la méthode atténue le biais de sélection inhérent à la suppression des sujets à mouvement élevé, qui diffèrent souvent systématiquement par leurs caractéristiques cliniques.
3. Assure la Robustesse : La propriété de robustesse multiple garantit que les estimations causales restent valides même si certains modèles de nuisance sont mal spécifiés, à condition que les conditions de taux soient respectées.

Les auteurs concluent que bien que le cadre soit théoriquement solide et performant dans les simulations et une application réelle, il repose sur la consistance des estimations de traitement intra-sujet. Ils notent des limites concernant la modélisation des matrices de corrélation définies positives et suggèrent des travaux futurs sur la modélisation des structures de dépendance et l'extension du cadre aux analyses longitudinales ou spécifiques aux sous-groupes.