Causal Inference for Preprocessed Outcomes with an Application to Functional Connectivity

Resumo Técnico: Inferência Causal para Desfechos Pré-processados com uma Aplicação à Conectividade Funcional

Definição do Problema
Na pesquisa biomédica, particularmente em neuroimagem (ex: fMRI de estado de repouso), medidas repetidas dentro de sujeitos são rotineiramente processadas para remover artefatos (ex: movimento, ruído fisiológico) antes da análise estatística inter-sujeito. Esse pré-processamento intra-sujeito gera "desfechos derivados" que servem como proxies para quantidades científicas não observáveis (ex: conectividade funcional). Embora amplamente praticado, o impacto desse pré-processamento na inferência causal inter-sujeito não tem sido sistematicamente estudado. Estruturas semiparamétricas existentes para inferência causal (ex: estimadores duplamente robustos) assumem que os desfechos são diretamente observados ou que os desfechos derivados surgem apenas de erros de estimação, ignorando a incerteza adicional introduzida pelo próprio passo de pré-processamento. Métodos padrão frequentemente dependem de regressão de ruído linear rígida e scrubbing de volume (remoção de pontos de dados), o que pode introduzir viés de seleção ao excluir sujeitos com alto movimento — um grupo frequentemente correlacionado com questões comportamentais. Há uma carência de uma estrutura principista que permita o processamento intra-sujeito flexível e orientado a dados (incluindo aprendizado de máquina) enquanto mantém a inferência causal válida no nível inter-sujeito.

Metodologia
Os autores propõem uma estrutura semiparamétrica para inferência causal sob um cenário hierárquico envolvendo o processamento intra-sujeito seguido pela análise inter-sujeito.

1. Modelo Hierárquico e Desfechos Derivados:

   • A estrutura modela um processo de mediação onde o tratamento $A$ afeta um desfecho $Y$ tanto direta quanto indiretamente através de um mediador $M$ (ex: traços de movimento).
   • O verdadeiro desfecho ao nível do sujeito $Y(a, m)$ é inobservável. Em vez disso, ele é definido como um funcional $g$ de resíduos obtidos após a regressão de variáveis de ruído $H$ (ex: parâmetros de movimento) de respostas brutas $X$ usando uma função de processamento intra-sujeito $f$.
   • O "desfecho derivado" observado $\hat{Y}$ é construído usando funções ajustadas $\hat{f}$ e $\hat{g}$. A estrutura contabiliza explicitamente o viés introduzido pela estimação de $f$ e $g$.

2. Identificação e Suposições:

   • A identificação de parâmetros causais (Efeito Direto Natural, Efeito Indireto Natural, Efeito Médio do Tratamento) depende das suposições causais padrão (Consistência, Positividade, Aleatoriedade Condicional, Independência de Mundos Cruzados) estendidas para o conjunto completo de medidas intra-sujeito ($X, H$).
   • Uma suposição fundamental é a Assimetria Assintótica: o desfecho derivado deve convergir para o verdadeiro desfecho potencial conforme o número de pontos temporais intra-sujeito $T \to \infty$.

3. Estimação Multiplamente Robusta:

   • Os autores desenvolvem um estimador AIPW (Weighted Inverse Probability Augmented) Multiplamente Robusto.
   • Condições de Taxa: Garantias teóricas exigem taxas de convergência específicas para as funções de processamento intra-sujeito ($\hat{f}$) e modelos de ruído inter-sujeito (escores de propensão, regressões de desfecho).
   • Estrutura de Produto Cruzado: Para desfechos definidos por produtos cruzados de resíduos (ex: correlações em conectividade funcional), a estrutura permite que as funções de processamento intra-sujeito convirjam a taxas mais lentas que $T^{-1/2}$ (especificamente $O(T^{-\alpha_0})$ onde $n^{1/2}T^{-2\alpha_0} = o(1)$). Esta relaxação permite o uso de algoritmos flexíveis de aprendizado de máquina para regressão de ruído.
   • Robustez Múltipla: O estimador é consistente se qualquer uma das três combinações de modelos de ruído for corretamente especificada: (i) ambos os modelos de escore de propensão, (ii) a regressão de desfecho e o escore de propensão do tratamento, ou (iii) a regressão de desfecho e o termo de regressão sequencial.

4. Inferência e Testes Múltiplos:

   • O estimador admite uma expansão linear assintótica, permitindo a normalidade assintótica.
   • Para inferência de alta dimensão (ex: testar milhares de conexões cerebrais), os autores empregam um procedimento de step-down combinado com um bootstrap de multiplicador Gaussiano. Isso controla a taxa de excedência da Proporção de Falsos Descobrimentos (FDP), oferecendo um controle de erro mais forte do que os métodos padrão de Taxa de Falsos Descobrimentos (FDR).

5. Implementação:

   • A estrutura utiliza o método de conjunto Super Learner para estimar tanto as funções de ruído intra-sujeito quanto os modelos inter-sujeito, minimizando a má especificação do modelo.
   • O cross-fitting é utilizado para lidar com termos de processo empírico e evitar condições de Donsker.

Principais Contribuições

• Estrutura Teórica: Este é o primeiro trabalho a fornecer uma estrutura teórica para inferência causal após o processamento intra-sujeito, modelando explicitamente a propagação do erro de estimação do estágio intra-sujeito para as estimativas causais inter-sujeito.
• Estimadores Multiplamente Robustos: O desenvolvimento de estimadores que permanecem consistentes sob aprendizado de máquina flexível tanto para regressão de ruído (intra-sujeito) quanto para modelagem causal (inter-sujeito), desde que as condições de taxa sejam atendidas.
• Taxas de Convergência Relaxadas: A demonstração de que, para desfechos do tipo produto cruzado, as funções de processamento intra-sujeito não precisam convergir à taxa paramétrica, permitindo o uso de modelos complexos e não lineares de aprendizado de máquina para remoção de artefatos.
• Inferência de Alta Dimensão: A aplicação de um procedimento de step-down para controlar as taxas de excedência de FDP no contexto de desfechos derivados.

Resultos

• Simulações: Em simulações com variando tamanhos de amostra ($n=150, 300$) e pontos temporais ($T=300, 600$), o método proposto SL+AIPW (Super Learner para processamento + AIPW para inferência) demonstrou:
  • Baixo Viés: Significativamente menor viés comparado aos métodos de regressão linear padrão, que sofreram de viés substancial devido à mediação de movimento não modelada.
  • Erro do Tipo-I Válido: O método proposto manteve taxas de erro do Tipo-I próximas ao nível nominal (0,05), enquanto métodos lineares sem ajuste de mediação mostraram inflação severa (até ~0,85).
  • Poder: O método proposto alcançou poder estatístico razoável (excedendo 0,8 para $n=300$), superando métodos lineares com ajuste de mediação que sofreram perda drástica de poder.
  • Correção de Movimento: A abordagem Super Learner removeu efetivamente os artefatos de movimento sem a necessidade de "scrubbing" (remoção de dados), preservando mais pontos de dados e evitando o viés de seleção.
• Aplicação (rs-fMRI em TEA): Aplicado a dados de 128 crianças com Transtorno do Espectro Autista (TEA) para estimar o efeito de medicação estimulante na conectividade funcional (FC).
  • Preservação de Dados: Ao contrário da abordagem "36p + Scrubbing", que excluiu 75% dos participantes (deixando apenas 32), o método proposto reteve todos os 128 sujeitos.
  • Achados: O método proposto identificou menos associações significativas espúrias comparado ao modelo linear não ajustado. Embora nenhum efeito tenha permanecido significativo após a correção rigorosa de testes múltiplos na análise primária, uma análise pós-hoc exploratória sugeriu potenciais efeitos normalizadores de estimulantes na conectividade entre as regiões posterior e anterior da rede de modo padrão (default mode network). Os resultados destacaram que o movimento atua como um mediador que pode atenuar os efeitos observados do tratamento, reforçando a necessidade do framework de mediação.

Significância e Alegações
O artigo afirma preencher uma lacuna crítica na inferência causal biomédica ao fornecer uma estrutura rigorosa para cenários onde os desfechos são derivados de dados intra-sujeito processados. Os autores enfatizam que sua abordagem:

1. Permite Aprendizado Adaptativo: Suporta o uso de aprendizado de máquina moderno para regressão de ruído (ex: limpeza de dados de fMRI) sem sacrificar a validade da inferência causal, uma capacidade que falta nas teorias de robustez dupla existentes.
2. Reduz o Viés de Seleção: Ao evitar a necessidade de "scrubbing" de dados e exclusão de participantes, o método mitiga o viés de seleção inerente à remoção de sujeitos com alto movimento, que frequentemente diferem sistematicamente em características clínicas.
3. Proporciona Robustez: A propriedade de robustez múltipla garante que as estimativas causais permaneçam válidas mesmo se alguns modelos de ruído forem mal especificados, desde que as condições de taxa sejam atendidas.

Os autores concluem que, embora a estrutura seja teoricamente sólida e apresente bom desempenho em simulações e em uma aplicação real, ela depende da consistência das estimativas de processamento intra-sujeito. Eles observam limitações relativas à modelagem de matrizes de correlação definidas positivas em conectividade funcional e sugerem trabalhos futuros sobre a modelagem de estruturas de dependência e a extensão do framework para análises longitudinais ou específicas de subgrupos.