TwoTimeScales: An R-package for Smoothing Hazards with Two Time Scales

논문 요약: TwoTimeScales R 패키지를 활용한 두 시간 척도 (Two Time Scales) 기반 위험도 모델링

1. 연구 배경 및 문제 제기 (Problem)

• 배경: 역학 및 임상 연구에서 사건 발생 시간 (Time-to-event) 데이터는 종종 단일 시간 척도가 아닌 두 가지 이상의 시간 척도를 포함합니다. 예를 들어, 암 환자의 경우 '질병 발병 후 경과 시간'과 '환자의 나이 (출생 후 경과 시간)'가 모두 사건 (사망, 재발 등) 발생에 영향을 미칩니다.
• 문제: 다중 시간 척도를 동시에 고려하는 위험도 (Hazard) 모델은 통계학적으로 제안되었으나, 적용 연구에서는 널리 사용되지 않고 있습니다. 그 주요 원인은 이러한 모델을 추정할 수 있는 편리한 통계 소프트웨어의 부재입니다.
  • 기존 Stata 의 stmt 패키지는 다중 시간 척도를 가진 유연한 모수적 모델 (FPM) 을 제공하지만, 경쟁 위험 (Competing Risks) 모델로 확장되지 않았습니다.
  • R 의 기존 패키지 (flexsurv, mexhaz, pammtools 등) 는 다중 시간 척도를 동시에 고려하는 유연한 모델을 지원하지 못합니다.
  • MortalitySmooth 패키지는 2 차원 P-스플라인을 지원하지만 회귀 모델 (Covariate 포함) 을 지원하지 않습니다.

2. 방법론 (Methodology)

이 논문은 TwoTimeScales라는 새로운 R 패키지를 소개하며, 그 핵심 방법론은 다음과 같습니다.

• 모델 구조:
  • 두 시간 척도 $t$ (예: 현재 나이) 와 $s$ (예: 수술 후 경과 시간) 를 정의하며, 그 차이 $u = t - s$ (예: 진단/수술 시 나이) 를 사용합니다.
  • 위험도 함수 $\lambda(t, s; z)$는 비례 위험 (Proportional Hazards, PH) 모델 형태로 정의되며, 기저 위험도 (Baseline Hazard) 는 두 시간 척도 ($u, s$) 에 따라 부드럽게 변화합니다.
  • $\lambda(t, s; z) = \lambda_0(t, s) \exp(\beta^\top z)$
• 추정 기법 (2 차원 P-스플라인):
  • 로그 위험도 $\log(\lambda_0(u, s))$를 **2 차원 B-스플라인 (B-splines)**의 선형 결합으로 표현합니다.
  • 페널티 (Penalty): 인접한 스플라인 계수 간의 차이를 제한하여 부드러운 결과를 보장하기 위해 이방성 (Anisotropic) 페널티를 적용합니다. 즉, $u$축과 $s$축에 대해 서로 다른 매끄러기 파라미터 ($\varrho_u, \varrho_s$) 를 선택합니다.
  • 계산 알고리즘:
    • GLAM (Generalized Linear Array Model) 알고리즘: 배열 연산을 활용하여 효율적으로 추정합니다.
    • IWLS (Iterative Weighted Least Squares): 페널티가 적용된 포아송 회귀를 통해 모수를 추정합니다.
    • 희소 행렬 (Sparse Matrix): LMMsolver 패키지를 활용하여 선형 혼합 모델 형태로 변환하여 계산 속도를 극대화할 수 있습니다.
• 경쟁 위험 (Competing Risks) 확장:
  • 각 사건 유형 (예: 재발, 재발 전 사망) 에 대해 별도의 원인별 위험도 (Cause-specific hazards) 모델을 적합합니다.
  • 수치적 적분을 통해 누적 위험도와 전체 생존 함수를 구한 후, 이를 곱하여 **누적 발생도 (Cumulative Incidence Functions, CIF)**를 추정합니다.
  • 불확실성 측정을 위해 **비모수 부트스트래핑 (Non-parametric bootstrapping)**을 사용합니다.

3. 주요 기여 (Key Contributions)

1. TwoTimeScales R 패키지 개발:
   • 다중 시간 척도를 가진 유연한 위험도 모델을 추정할 수 있는 최초의 R 패키지입니다.
   • 주요 함수:
     • prepare_data(): 개별 데이터를 2 차원 그리드 (Bin) 로 변환하고 행렬화합니다.
     • fit2ts(): 2 차원 P-스플라인 기반 PH 모델을 적합합니다.
     • plot(): 위험도 표면, 표준 오차, 생존 함수, 교차 절단면 (Slices) 등을 시각화합니다.
     • predict(): 새로운 공변량 및 시간 척도 값에 대한 예측을 수행합니다.
     • cumhaz2ts(), surv2ts(), cuminc2ts(): 경쟁 위험 분석을 위한 누적량 추정 함수를 제공합니다.
2. 경쟁 위험 모델 지원:
   • Stata 의 기존 도구와 달리, 다중 시간 척도 하에서의 경쟁 위험 모델을 구현하여 재발 및 사망과 같은 상호 배타적 사건을 동시에 분석할 수 있게 했습니다.
3. 효율성 및 유연성:
   • GLAM 알고리즘과 희소 행렬 기법을 결합하여 대규모 데이터셋에서도 빠른 계산을 가능하게 했습니다.
   • AIC/BIC를 기반으로 최적의 매끄러기 파라미터를 자동 선택합니다.

4. 결과 (Results)

• 데이터: 네덜란드 로테르담 (Rotterdam) 유방암 데이터 (2,982 명, 수술 후 추적 관찰) 를 사용하여 패키지를 검증했습니다.
• 예시 1 (모든 사망): 수술 후 경과 시간과 수술 시 나이에 따른 사망 위험도를 분석했습니다.
  • 결과: Grade 3 종양을 가진 여성은 Grade 2 여성에 비해 사망 위험이 약 66% 높았습니다 (HR = 1.66).
  • 시각화: 사망 위험도는 수술 후 4~5 년 동안 거의 모든 연령대에서 증가하다가, 50 세 이전에 수술받은 여성의 경우 이후 감소하는 반면, 50 세 이후 수술받은 여성의 경우 일정하거나 다시 증가하는 복잡한 패턴을 보였습니다.
  • 비교: Stata 의 FPM 모델 결과와 거의 동일한 결과를 도출하여 모델의 정확성을 입증했습니다.
• 예시 2 (경쟁 위험): '암 재발'과 '재발 전 사망'을 경쟁 사건으로 분석했습니다.
  • 결과: 재발 확률은 수술 후 시간이 지남에 따라 증가하는 경향을 보였으나, 재발 전 사망 확률은 50 세 이상에서 수술받은 여성에게서 시간이 지남에 따라 훨씬 급격히 증가하는 것을 확인했습니다.

5. 의의 및 결론 (Significance & Conclusion)

• 실용성: TwoTimeScales 패키지는 R 사용자들에게 다중 시간 척도 데이터를 분석할 수 있는 강력하고 접근하기 쉬운 도구를 제공합니다.
• 방법론적 진전: 기존 Stata 패키지의 한계를 극복하고, 경쟁 위험 상황을 포함한 더 복잡한 시나리오를 분석할 수 있게 했습니다.
• 향후 발전: 시간 의존적 공변량 (Time-dependent covariates) 과 구간 중도 절단 (Interval censored) 데이터 처리 기능이 향후 개발 계획에 포함되어 있습니다.
• 결론: 이 패키지는 유방암과 같은 복잡한 임상 데이터를 분석할 때, 단순한 시간 척도 분석을 넘어 나이와 경과 시간의 상호작용을 정교하게 모델링할 수 있는 새로운 관점을 제시합니다.