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TwoTimeScales: An R-package for Smoothing Hazards with Two Time Scales

本文介绍了 R 语言包 TwoTimeScales，该包利用 P-样条二维平滑技术，为流行病学和临床研究中涉及多个时间尺度的事件时间数据（包括竞争风险模型）提供了灵活且便捷的平滑风险估计工具。

原作者： Angela Carollo, Paul H. C. Eilers, Hein Putter, Jutta Gampe

发布于 2026-03-16

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原作者： Angela Carollo, Paul H. C. Eilers, Hein Putter, Jutta Gampe

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

这篇论文介绍了一个名为 TwoTimeScales（双时间尺度）的 R 语言软件包。为了让你更容易理解，我们可以把这项研究想象成是在绘制一张**“生命风险地图”**。

1. 核心问题：为什么我们需要“双时间尺”？

想象一下，你正在研究乳腺癌患者手术后的生存情况。通常，我们只关注一个时间维度：“手术过了多久？”（比如术后 1 年、5 年）。

但在现实生活中，风险不仅仅取决于手术过了多久，还取决于**“患者现在的年龄”**。

一个 30 岁做手术的人，术后 5 年时是 35 岁。
一个 70 岁做手术的人，术后 5 年时是 75 岁。

显然，75 岁时的死亡风险自然比 35 岁要高。如果只看“术后时间”，或者只看“当前年龄”，都会漏掉重要的信息。这就好比你要预测一场**“暴风雨”**：

时间尺度 A（手术时间）：就像暴风雨已经刮了多久。
时间尺度 B（患者年龄）：就像暴风雨发生时的季节（是温和的春天还是狂暴的冬天）。

只有同时考虑这两个维度，才能画出最准确的风险地图。以前的软件要么只能看一个维度，要么操作太复杂，让普通研究人员望而却步。

2. 解决方案：TwoTimeScales 软件包

这篇论文的作者（来自马克斯·普朗克人口研究所等机构）开发了这个 R 语言包，就像给研究人员提供了一套**“智能绘图仪”**。

它的作用：它能自动把复杂的医疗数据，转换成一张平滑的、立体的**“风险地形图”**。
它的魔法（P-splines）：想象一下，原始数据是散落在地图上的一个个小点（比如某个 50 岁、术后 3 年的患者是否死亡）。这些点很乱，看不清规律。这个软件使用一种叫"P-样条”的数学技巧，就像用平滑的丝绸把这些散乱的点覆盖住，拉成一张光滑的曲面。这样，我们就能一眼看出风险在哪个区域（比如“高龄 + 术后早期”）是高峰，哪个区域是低谷。

3. 他们是怎么做的？（用乳腺癌数据举例）

作者用了一个公开的乳腺癌数据集（来自鹿特丹肿瘤库），做了两个有趣的实验：

实验一：绘制“死亡风险全景图”

他们把**“手术时的年龄”和“术后时间”**作为两个坐标轴，画出了一张图。

发现：手术后的头 4-5 年，无论年龄大小，死亡风险都在上升。
有趣的转折：5 年之后，情况分叉了。如果手术时年龄小于 50 岁，风险开始下降（身体恢复了）；但如果手术时年龄大于 50 岁，风险在 5 年后反而继续上升或持平（因为年龄大了，身体机能自然衰退）。
比喻：这就像开车，刚起步（术后早期）大家都容易出事故（风险高）。但如果是老司机（年轻患者），开久了技术熟了，事故率下降；如果是新手（高龄患者），开久了反而因为体力不支，事故率下不来甚至上升。

实验二：应对“ competing risks"（竞争风险）

在乳腺癌患者中，有两个“坏蛋”在抢着发生：

癌症复发（Recurrence）
无复发死亡（Death without recurrence，比如死于心脏病）

这两个事件是“竞争”关系，谁先发生，另一个就观察不到了。这个软件包不仅能画风险图，还能计算**“累积发生率”**（即：到术后第 X 年，有多大几率遇到这两个坏蛋中的某一个）。

结果：复发风险随着时间慢慢增加，比较平稳；但“无复发死亡”的风险，对于 50 岁以上做手术的女性来说，随着时间推移会急剧上升。

4. 这个软件包有什么特别之处？

简单好用：以前这种分析需要写很复杂的代码，或者用昂贵的商业软件（如 Stata 的特定模块）。现在，R 语言用户只需要几行代码（prepare_data, fit2ts, plot），就能搞定。
不仅看结果，还能看细节：它可以生成漂亮的 3D 热力图，让你直观地看到风险在哪里最高。
处理复杂情况：它不仅能处理简单的死亡，还能处理像“复发 vs 死亡”这样复杂的竞争关系。
速度快：它用了高效的算法（GLAM 算法），就像给计算引擎装了涡轮增压，处理大数据也不卡。

5. 总结

这篇论文的核心就是：我们开发了一个叫 TwoTimeScales 的免费工具，让医生和研究人员能轻松地把“患者年龄”和“术后时间”这两个维度结合起来，画出一张清晰、平滑的“生命风险地图”。

这就像是从以前只能看“黑白照片”（单一时间维度），升级到了现在的“高清 3D 全景图”，能让我们更精准地理解疾病是如何随时间演变的，从而为制定更好的治疗方案提供依据。对于 R 语言用户来说，这就像拿到了一把打开复杂生存分析大门的万能钥匙。

以下是基于论文《TwoTimeScales: An R-package for Smoothing Hazards with Two Time Scales》的详细技术总结：

1. 研究背景与问题 (Problem)

多时间尺度数据的普遍性：在流行病学和临床研究中，时间 - 事件数据（Time-to-event data）往往涉及多个时间尺度。例如，癌症患者的死亡风险可能同时取决于“发病后的时间”（如手术后的时间）和“年龄”（出生后的时间）。
现有方法的局限性：
- 虽然已有统计文献提出了允许同时考虑多个时间尺度的风险模型，但在应用研究中尚未广泛普及。
- 主要原因之一是缺乏便捷的统计软件来估计此类模型。
- 现有的 R 包（如 flexsurv, mexhaz, pammtools）主要关注单一时间尺度或分段指数模型，缺乏对多个时间尺度同时进行灵活建模的功能。
- Stata 中的 stpm 包虽然实现了多时间尺度的灵活参数模型（FPM），但据作者所知，尚未扩展到竞争风险（Competing Risks）模型。
- 现有的 R 包 MortalitySmooth 虽然使用二维 P-样条处理计数数据，但不支持包含协变量的回归模型。

2. 方法论 (Methodology)

该论文介绍的核心方法论是基于二维 P-样条（Two-dimensional P-splines）的平滑风险模型。

模型定义：
- 定义两个时间尺度 $t$ （如当前年龄）和 $s$ （如手术后的时间），其中 $t > s$ 。
- 引入第三个变量 $u = t - s$ （如确诊时的年龄），作为两个时间尺度的固定差值。
- 风险函数 $\lambda(t, s; z)$ 被建模为平滑基线风险 $\lambda_0(t, s)$ 与协变量 $z$ 的指数项的乘积（比例风险模型 PH）：
  $\lambda(t, s; z) = \lambda_0(t, s) \exp(\beta^\top z)$
- 基线风险的对数 $\log(\lambda_0(u, s))$ 被表示为双变量 B-样条基的线性组合。
估计方法：
- 模型通过惩罚泊松回归（Penalized Poisson Regression）进行拟合。
- 使用迭代加权最小二乘法（IWLS）算法进行参数估计。
- 采用各向异性平滑（Anisotropic smoothing）：对 $u$ 轴和 $s$ 轴上的相邻系数分别施加不同的惩罚参数（ $\varrho_u$ 和 $\varrho_s$ ），以捕捉不同方向上的平滑度差异。
- 利用GLAM 算法（Generalized Linear Array Model）或稀疏矩阵算法（通过 LMMsolver 包）进行高效计算。
竞争风险扩展：
- 对于竞争风险（如复发 vs. 无复发死亡），分别拟合每个事件类型的特定原因风险（Cause-specific hazards）。
- 通过沿 $s$ 轴数值积分获得累积特定原因风险，进而计算总体生存函数和累积发生率函数（CIF）。
- 使用非参数自助法（Non-parametric bootstrapping）计算累积发生率的不确定性度量。

3. 主要贡献：TwoTimeScales R 包 (Key Contributions)

作者开发了 TwoTimeScales R 包，填补了该领域的软件空白。其主要功能包括：

核心工作流函数：
1. prepare_data(): 将个体数据转换为用于 P-样条估计的二维网格数组（暴露时间和事件计数）。
2. fit2ts(): 拟合二维 P-样条风险模型（支持比例风险模型），自动选择平滑参数（基于 AIC 或 BIC 优化）。
3. plot(): 提供丰富的可视化功能，包括风险曲面、标准误曲面、切片图（Cross-sections）、生存函数和累积风险图。
4. predict(): 基于拟合模型预测任意协变量和时间尺度组合下的风险值、累积风险和生存概率。
竞争风险专用函数：
- cumhaz2ts(), surv2ts(), cuminc2ts(): 用于计算和可视化多时间尺度下的累积风险、生存函数和累积发生率。
灵活性：
- 支持固定协变量。
- 允许用户自定义网格分辨率、样条段数和惩罚阶数。
- 能够处理截断和删失数据。

4. 研究结果 (Results)

作者使用荷兰鹿特丹（Rotterdam）乳腺癌数据集（2,982 名患者）进行了两个示例分析：

示例 1：所有死亡事件（不考虑复发）
- 建立了手术时间（ $s$ ）和手术时年龄（ $u$ ）的二维风险模型。
- 结果：发现术后前 4-5 年死亡风险随时间增加，之后对于 50 岁以后手术的患者风险趋于平稳或上升，而 50 岁以前手术的患者风险下降。
- 协变量效应：肿瘤分级（Grade 3）的 HR 为 1.66（95% CI: 1.43, 1.89），表明 Grade 3 患者死亡风险显著更高。
- 对比验证：结果与 Bower 等人 (2022) 使用 Stata stpm 包得到的结果几乎完全一致，验证了 TwoTimeScales 的准确性。
示例 2：竞争风险模型（复发 vs. 无复发死亡）
- 同时估计了癌症复发和无复发死亡的概率。
- 结果：
  - 复发概率随术后时间增加而上升，且在不同年龄组间差异较小。
  - 无复发死亡的概率随术后时间增加极快，特别是在 50 岁以上手术的女性中。
- 可视化：成功绘制了累积发生率函数（CIF）的三维曲面图，清晰展示了两个时间尺度对事件概率的联合影响。

5. 意义与展望 (Significance & Outlook)

方法论创新：该包首次为 R 用户提供了在多个时间尺度上同时拟合灵活风险模型（包括交互作用）的工具，特别是支持了竞争风险场景，这是现有 Stata 工具所不具备的。
应用价值：使得研究人员能够更精细地探索时间 - 事件数据中的复杂模式（如年龄与病程的交互作用），无需依赖强参数假设。
未来发展方向：
- 计划支持时变协变量（Time-dependent covariates）。
- 计划处理多时间尺度下的区间删失（Interval censored）事件时间。
- 进一步简化模型选择流程（如自动选择对数加性模型、变系数模型或全交互模型）。

总结：TwoTimeScales 包通过结合二维 P-样条平滑和高效的数组算法，为多时间尺度生存分析提供了一个强大、灵活且用户友好的 R 语言解决方案，极大地推动了该领域在流行病学和临床研究中的应用。