📊 statistics

TwoTimeScales: An R-package for Smoothing Hazards with Two Time Scales

Dit artikel introduceert het R-pakket TwoTimeScales, dat gebruiksvriendelijke tools biedt voor het schatten van soepel variërende hazardmodellen met twee tijdsschalen, inclusief uitbreidingen voor concurrerende risico's, met behulp van P-splines.

Oorspronkelijke auteurs: Angela Carollo, Paul H. C. Eilers, Hein Putter, Jutta Gampe

Gepubliceerd 2026-03-16

📖 4 min leestijd☕ Koffiepauze-leesvoer

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Angela Carollo, Paul H. C. Eilers, Hein Putter, Jutta Gampe

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer

De Twee-Uurloper: Een Nieuwe Manier om Kanker-Data te Kijken

Stel je voor dat je een film kijkt over het leven van een patiënt. Meestal kijken we naar slechts één klok: de tijd. Hoe lang is de patiënt ziek? Hoe lang gaat het na de operatie? Maar in het echte leven, en zeker in de geneeskunde, draait het vaak om twee klokken tegelijk.

Stel je een patiënt voor die een borstkanker-operatie ondergaat. Er zijn twee belangrijke tijdslijnen die samen het risico op een terugkeer van de kanker of overlijden bepalen:

De leeftijd: Hoe oud is de patiënt? (Dit is de tijd sinds de geboorte).
De tijd sinds de operatie: Hoe lang is het geleden dat de mes op de huid lag? (Dit is de tijd sinds de diagnose).

Tot nu toe was het voor onderzoekers erg lastig om deze twee klokken samen in één model te bekijken. Het was alsof je probeerde een driedimensionale berg te tekenen op een plat stuk papier: je miste de diepte en de complexiteit.

De Oplossing: Een Nieuw Wiskundig "Google Maps"

De auteurs van dit paper, Angela, Paul, Hein en Jutta, hebben een nieuwe tool gemaakt voor de programmeertaal R, genaamd TwoTimeScales.

Je kunt dit pakket zien als een slimme, flexibele klei (in de wiskunde heet dit P-splines).

Het oude probleem: Vroeger moesten onderzoekers de berg platdrukken of in hokjes verdelen die te strak waren. Dat gaf een onnauwkeurige kaart.
De nieuwe tool: TwoTimeScales neemt die ruwe data en smeedt er een gladde, vloeiende 3D-kaart van. Je kunt nu precies zien hoe het risico op overlijden of terugkeer verandert, niet alleen naarmate de tijd vordert, maar ook afhankelijk van hoe oud de patiënt is op het moment van ingreep.

Hoe werkt het? (De Analogie van de Weerkaart)

Stel je een weerkaart voor.

Op de ene as heb je de locatie (bijvoorbeeld: hoe oud je bent).
Op de andere as heb je de tijd (bijvoorbeeld: hoe lang na de operatie).
De kleur op de kaart geeft de kans aan (bijvoorbeeld: hoe groot is de kans op overlijden?).

Met TwoTimeScales kunnen onderzoekers deze kaart niet alleen maken, maar ook verfijnen. Ze kunnen zien dat het risico voor een vrouw van 40 die 2 jaar na de operatie is anders is dan voor een vrouw van 70 die 10 jaar na de operatie is. Het pakket trekt een gladde lijn door de data, zodat er geen scherpe, onrealistische sprongen zijn in de voorspellingen.

Wat hebben ze ontdekt? (Het Borstkanker-voorbeeld)

De auteurs testten hun tool op data van bijna 3.000 vrouwen met borstkanker. Ze keken naar twee scenario's:

Alles bij elkaar: Wat is de kans op overlijden, ongeacht of de kanker terugkwam?
- Het resultaat: Ze zagen een interessant patroon. Voor vrouwen die jonger waren dan 50 bij de operatie, daalde het risico na een paar jaar. Maar voor vrouwen die ouder waren dan 50, bleef het risico hoog of steeg het zelfs weer na 5 jaar. Dit soort subtiele patronen zou je met oude methoden misschien over het hoofd hebben gezien.
De strijd van de risico's (Competing Risks): Wat is de kans dat de kanker terugkomt tegenover de kans dat je overlijdt zonder dat de kanker terugkomt?
- Het resultaat: Het pakket laat zien hoe deze twee risico's tegen elkaar opwegen. Voor oudere vrouwen is de kans om zonder terugkeer te overlijden veel sterker dan de kans op terugkeer, naarmate de tijd vordert.

Waarom is dit belangrijk?

Voorheen moesten onderzoekers kiezen: of ze keken alleen naar de leeftijd, of alleen naar de tijd na de operatie. Of ze moesten gebruik maken van dure software (zoals Stata) die niet altijd makkelijk te gebruiken was en geen geavanceerde vergelijkingen toeliet.

TwoTimeScales is als een nieuwe bril voor onderzoekers:

Het is gratis en openbaar (voor iedereen in R).
Het maakt complexe berekeningen makkelijk (alsof je een ingewikkelde formule in één klik oplost).
Het laat zien dat het leven niet lineair is; het is een samenspel van leeftijd en ervaring.

Conclusie

Kortom: TwoTimeScales helpt artsen en onderzoekers om de toekomst van patiënten beter te voorspellen door niet naar één klok te kijken, maar naar het gehele uurwerk. Het maakt de data levendiger, nauwkeuriger en begrijpelijker, zodat we betere beslissingen kunnen nemen over behandelingen en nazorg.

Technische Samenvatting: TwoTimeScales

Probleemstelling
In epidemiologische en klinische studies worden tijd-gebeurtenisdata (time-to-event data) vaak geanalyseerd waarbij meer dan één tijdschaal een rol speelt. Een klassiek voorbeeld is de analyse van overlijdensrisico's waarbij zowel de leeftijd van de patiënt (tijd sinds geboorte) als de tijd sinds diagnose of behandeling (tijd sinds een specifieke gebeurtenis) het risico bepalen. Hoewel er statistische modellen zijn voorgesteld die deze meervoudige tijdschalen simultaan kunnen behandelen, is hun toepassing in de toegepaste research beperkt. Een belangrijke oorzaak hiervan is het gebrek aan gebruiksvriendelijke statistische software om dergelijke modellen te schatten. Bestaande pakketten in R (zoals flexsurv of pammtools) bieden geen flexibele schatting voor modellen met meerdere tijdschalen, terwijl Stata-pakketten (zoals stmt) wel bestaan maar beperkt zijn tot parametrische modellen en geen ondersteuning bieden voor concurrerende risico's.

Methodologie
Het artikel introduceert het R-pakket TwoTimeScales, dat is gebaseerd op tweedimensionale P-splines voor het modelleren van het hazard (risico) over twee tijdschalen.

Modelstructuur: Het model definieert het hazard $\lambda(t, s)$ over twee tijdschalen $t$ en $s$ , waarbij $t > s$ . Het verschil $u = t - s$ is constant voor een individu (bijvoorbeeld de leeftijd bij diagnose). Het model kan worden uitgedrukt als een proportioneel hazard (PH) model:
$\lambda(t, s; z) = \lambda_0(t, s) \exp(\beta^\top z)$
Hierbij is $\lambda_0(t, s)$ een gladde basis-hazard die varieert over de twee dimensies, en $z$ is een vector van covariaten.
Schatting: De log-hazard wordt geschat als een lineaire combinatie van bivariate B-splines. De schatting gebeurt via gepenaliseerde Poisson-regressie met het Iterative Weighted Least Squares (IWLS) algoritme.
Gladheid: Om gladde resultaten te garanderen, worden straffactoren (penalties) toegepast op de verschillen tussen aangrenzende B-spline-coëfficiënten. Het pakket maakt gebruik van anisotrope gladheid, wat betekent dat er twee verschillende gladheidsparameters ( $\varrho_u$ en $\varrho_s$ ) worden gebruikt voor de twee assen.
Algoritmes: Voor de efficiënte schatting maakt het pakket gebruik van array-algoritmes (GLAM) en, optioneel, van pakketten voor lineaire gemengde modellen (LMMsolver) die gebruikmaken van sparse matrix-structuren voor snellere berekeningen.
Concurrerende risico's: Het pakket is uitgebreid met functionaliteit voor concurrerende risico's. Hierbij worden de oorzakelijke hazards (cause-specific hazards) als aparte modellen geschat. De cumulatieve incidentiefuncties (CIF) worden vervolgens verkregen door numerieke integratie en vermenigvuldiging met de overlevingsfunctie, met onzekerheidsmetingen via non-parametrische bootstrapping.

Kernbijdragen

Software-implementatie: Het biedt de eerste R-implementatie voor flexibele hazard-modellen over twee tijdschalen die simultaan rekening houden met interacties tussen deze schalen.
Gebruiksgemak: Het pakket introduceert een gestroomlijnde workflow met kernfuncties:
- prepare_data(): Zet individuele data om in binaire arrays (bins) over de twee tijdschalen.
- fit2ts(): Schat het tweedimensionale P-spline model.
- plot() en predict(): Bieden geavanceerde visualisatie (hazard oppervlakken, doorsneden, overlevingsfuncties) en voorspellingen.
Ondersteuning voor Concurrerende Risico's: In tegenstelling tot bestaande Stata-implementaties, ondersteunt TwoTimeScales expliciet de analyse van concurrerende risico's (bijv. terugkeer van kanker vs. overlijden zonder terugkeer) over twee tijdschalen.
Validatie: De resultaten worden gevalideerd door ze te vergelijken met een bestaande Stata-implementatie (FPM), waarbij een bijna identieke uitkomst wordt gevonden.

Resultaten
De auteurs demonstreren het pakket aan de hand van de Rotterdam-breastcancer dataset (2.982 patiënten). Twee voorbeelden worden gepresenteerd:

Proportioneel Hazard Model (Alle sterfgevallen): Een analyse van het risico op overlijden (ongeacht kankerrecidief) als functie van de leeftijd bij operatie en de tijd sinds operatie. Het model toont complexe patronen: het sterftecijfer stijgt in de eerste 4-5 jaar na operatie voor alle leeftijden, maar gedraagt zich verschillend daarna afhankelijk van de leeftijd bij operatie. De resultaten komen overeen met eerdere studies, maar bieden nu een flexibele, niet-parametrische benadering in R.
Concurrerende Risico's: Een analyse waarbij terugkeer van kanker en overlijden zonder terugkeer als concurrerende gebeurtenissen worden behandeld. Het pakket schat de cumulatieve incidentiefuncties voor beide gebeurtenissen over de twee tijdschalen. De visualisaties tonen duidelijk hoe de waarschijnlijkheid van terugkeer en overlijden verschillend evolueren in de tijd en afhankelijk van de leeftijd.

Betekenis en Toekomstperspectief
Het pakket TwoTimeScales vult een belangrijke leemte in de statistische software voor overlevingsanalyse. Het stelt onderzoekers in staat om complexe interacties tussen tijdschalen (zoals leeftijd en tijd sinds diagnose) te modelleren zonder strikte parametrische aannames. Dit biedt nieuwe inzichten in de dynamiek van ziekteverloop en sterfte.

In vergelijking met het pakket Epi (dat ook werkt met Lexis-diagrammen), is het unieke aspect van TwoTimeScales de expliciete modellering van de interactie tussen de tijdschalen via P-splines, terwijl Epi vaak additieve modellen gebruikt.

Toekomstige ontwikkelingen voor het pakket omvatten de implementatie van tijd-afhankelijke covariaten en de analyse van interval-censurerende gebeurtenistijden op meerdere tijdschalen. Het pakket is beschikbaar via CRAN en biedt een krachtig alternatief voor Stata-gebruikers die in de R-omgeving werken.