📊 statistics

TwoTimeScales: An R-package for Smoothing Hazards with Two Time Scales

O artigo apresenta o pacote R "TwoTimeScales", uma nova ferramenta que utiliza P-splines bidimensionais para estimar e visualizar modelos de hazard flexíveis com duas escalas de tempo, facilitando a análise de dados de tempo até evento em estudos epidemiológicos e clínicos, incluindo cenários de riscos competitivos.

Autores originais: Angela Carollo, Paul H. C. Eilers, Hein Putter, Jutta Gampe

Publicado 2026-03-16

📖 4 min de leitura☕ Leitura rápida

CC BY 4.0

Autores originais: Angela Carollo, Paul H. C. Eilers, Hein Putter, Jutta Gampe

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta é uma explicação gerada por IA do artigo abaixo. Não foi escrita nem endossada pelos autores. Para precisão técnica, consulte o artigo original. Ler aviso legal completo

Imagine que você está tentando prever quando uma árvore vai cair. Você pode olhar para a idade da árvore (quanto tempo ela viveu desde o nascimento) e também para o tempo desde que ela foi plantada no seu quintal (o momento em que começou a ser cuidada por você).

Na medicina, acontece algo parecido. Quando um paciente tem câncer, os médicos querem saber o risco de morte ou de volta da doença. Mas eles precisam olhar para duas "linhas do tempo" ao mesmo tempo:

A idade do paciente (quanto tempo ele já viveu).
O tempo desde a cirurgia (quanto tempo passou desde o tratamento).

O problema é que a maioria dos softwares estatísticos antigos só conseguia olhar para uma dessas linhas de cada vez, ou fazia suposições muito rígidas sobre como o risco mudava. Era como tentar desenhar um mapa de relevo complexo usando apenas linhas retas e planas.

A Solução: O Pacote "TwoTimeScales"

Os autores deste artigo criaram uma nova ferramenta chamada TwoTimeScales (duas escalas de tempo), que é um "pacote" para o programa R (um software muito usado por estatísticos).

Pense no TwoTimeScales como um pincel mágico de alta tecnologia. Em vez de desenhar linhas retas e rígidas, ele usa uma técnica chamada "P-splines" (que é como um fio elástico inteligente) para desenhar uma superfície suave e flexível.

A Analogia do Pincel: Imagine que você quer pintar a probabilidade de um evento (como a morte ou o retorno do câncer) em uma tela. O eixo horizontal é a idade na cirurgia e o eixo vertical é o tempo desde a cirurgia.
- Métodos antigos pintavam blocos quadrados ou linhas retas.
- O TwoTimeScales pinta uma superfície de seda suave, que sobe e desce naturalmente, mostrando exatamente onde o risco é alto e onde é baixo, sem fazer suposições bobas.

Como eles testaram isso?

Eles usaram dados reais de quase 3.000 mulheres com câncer de mama que fizeram cirurgia. Eles fizeram dois tipos de "pinturas":

O Mapa da Morte (Independente da volta do câncer): Eles olharam para o risco de morte geral, seja a paciente morresse com ou sem o câncer voltando. O resultado mostrou algo interessante:
- Nos primeiros 4 ou 5 anos após a cirurgia, o risco de morte sobe um pouco para todas, independentemente da idade.
- Depois disso, para mulheres que operaram antes dos 50 anos, o risco começa a cair (como se o corpo tivesse superado o trauma).
- Mas para mulheres que operaram depois dos 50 anos, o risco continua subindo ou fica estável (o envelhecimento natural pesa mais).
O Jogo de Competição (Cenário de Riscos Concorrentes): Aqui a coisa fica mais complexa. Imagine que o paciente está correndo em duas pistas ao mesmo tempo:
- Pista A: O câncer volta.
- Pista B: O paciente morre de outras causas (sem o câncer voltar).
- O TwoTimeScales consegue calcular a chance de você cair em qual pista e quando. Eles descobriram que, para mulheres mais velhas, o risco de morrer sem o câncer voltar aumenta muito rápido com o tempo, enquanto o risco do câncer voltar é mais constante.

Por que isso é importante?

Antes, para fazer esse tipo de análise complexa, você precisava de softwares caros e difíceis (como o Stata) ou de matemáticos muito especializados.

Facilidade: O pacote TwoTimeScales torna isso acessível para qualquer pesquisador que use R. É como ter um aplicativo de GPS que calcula a rota mais rápida automaticamente, em vez de você ter que desenhar o mapa à mão.
Flexibilidade: Ele lida com "Riscos Concorrentes" (quando um evento impede o outro de acontecer), algo que os softwares antigos do Stata ainda não faziam bem.
Precisão: Ao usar o "pincel elástico" (P-splines), eles conseguem ver detalhes finos na saúde dos pacientes que métodos antigos ignorariam.

Resumo em uma frase

O TwoTimeScales é uma nova ferramenta de software que permite aos médicos e pesquisadores desenhar mapas de risco de vida muito mais precisos e detalhados, olhando para a idade do paciente e o tempo desde o tratamento ao mesmo tempo, como se estivessem ajustando um termostato inteligente para prever o futuro de cada paciente.

Resumo Técnico: Pacote R TwoTimeScales

1. Problema e Contexto

Em estudos epidemiológicos e clínicos, os dados de tempo até o evento (time-to-event) frequentemente envolvem múltiplas escalas de tempo simultâneas. Um exemplo clássico é a análise de mortalidade ou recidiva de câncer, onde o risco de um evento é determinado conjuntamente pela idade do paciente (tempo desde o nascimento) e pelo tempo desde o diagnóstico ou tratamento (tempo desde a cirurgia).

Embora modelos estatísticos que permitam considerar essas múltiplas escalas tenham sido propostos na literatura, sua adoção na pesquisa aplicada é limitada. A principal barreira identificada é a falta de software estatístico conveniente e acessível para estimar tais modelos. Pacotes existentes em R (como flexsurv ou mexhaz) focam em modelos paramétricos flexíveis ou em uma única escala de tempo, enquanto soluções em Stata (stmt) não suportam modelos de riscos competitivos com múltiplas escalas.

2. Metodologia

O artigo apresenta o pacote R TwoTimeScales, que implementa modelos de hazard (risco) suave baseados em P-splines bidimensionais.

Estrutura do Modelo: O modelo considera duas escalas de tempo, $t$ (ex: idade atual) e $s$ (ex: tempo desde a cirurgia), onde a diferença $u = t - s$ é fixa para cada indivíduo (ex: idade no momento da cirurgia). O hazard é definido como $\lambda(t, s)$ .
Modelo de Riscos Proporcionais (PH): O hazard é modelado como $\lambda(t, s; z) = \lambda_0(t, s) \exp(\beta^\top z)$ , onde $\lambda_0$ é um hazard de base suave sobre as duas escalas e $z$ são covariáveis.
Estimação:
- O log-hazard de base é expresso como uma combinação linear de bases B-splines bivariadas.
- A estimação é realizada via regressão de Poisson penalizada, utilizando o algoritmo Iterative Weighted Least Squares (IWLS).
- Para garantir suavidade, aplica-se uma matriz de penalidade nas diferenças entre coeficientes adjacentes das B-splines, utilizando parâmetros de suavização anisotrópicos ( $\varrho_u$ e $\varrho_s$ ) para cada dimensão.
- A seleção dos parâmetros de suavização ótimos é feita através da minimização do AIC ou BIC.
- O pacote utiliza algoritmos de arrays eficientes (GLAM) e, opcionalmente, integra-se com o pacote LMMsolver para explorar a estrutura de matrizes esparsas, acelerando o cálculo.
Riscos Competitivos: O pacote estende a metodologia para modelos de riscos competitivos, ajustando hazards específicos de causa separadamente e calculando as funções de incidência acumulada (CIF) via integração numérica e bootstrapping não paramétrico para incerteza.

3. Contribuições Principais

Novo Pacote R: Introdução do TwoTimeScales, a primeira ferramenta em R dedicada a estimar modelos de hazard flexíveis sobre duas escalas de tempo simultaneamente.
Suporte a Riscos Competitivos: Implementação de modelos para riscos competitivos com múltiplas escalas de tempo, uma funcionalidade não disponível em pacotes concorrentes como o stmt do Stata.
Fluxo de Trabalho Integrado: O pacote oferece um conjunto completo de funções para:
- prepare_data(): Preparação dos dados, binning (agrupamento em intervalos) e criação de matrizes de exposição e eventos.
- fit2ts(): Estimação do modelo P-spline.
- plot(): Visualização de superfícies de hazard, erros padrão, cortes transversais (slices), funções de sobrevivência e coeficientes.
- predict(): Geração de previsões para hazard, hazard acumulado e probabilidades de sobrevivência.
- Funções específicas para riscos competitivos (cumhaz2ts, surv2ts, cuminc2ts).
Interoperabilidade e Validação: O pacote foi validado comparando seus resultados com os obtidos pelo pacote stmt no Stata, demonstrando resultados quase idênticos para dados de câncer de mama.

4. Resultados e Aplicação

Os autores demonstraram o uso do pacote utilizando o conjunto de dados Rotterdam (2.982 pacientes com câncer de mama operável). Foram apresentados dois exemplos:

Regressão de Riscos Proporcionais (Todas as mortes):
- Analisou-se o tempo até a morte (independente de recidiva) em função da idade na cirurgia e do tempo pós-cirurgia.
- O modelo identificou que o hazard de morte aumenta nos primeiros 4-5 anos pós-cirurgia de forma homogênea para todas as idades. Após esse período, o comportamento diverge: para mulheres operadas após os 50 anos, o risco permanece constante ou aumenta; para as mais jovens, diminui.
- O efeito da covariável "grau do tumor" (Grade 3 vs. 2) resultou em um Hazard Ratio (HR) de 1.66 (IC 95%: 1.43-1.89), indicando um risco 66% maior de morte.
- Os resultados foram consistentes com os estudos anteriores realizados em Stata.
Modelo de Riscos Competitivos:
- Analisou-se a recidiva do câncer e a morte sem recidiva como eventos concorrentes.
- O pacote estimou as funções de incidência acumulada (CIF) para ambos os eventos.
- Os resultados mostraram que a probabilidade de recidiva aumenta com o tempo pós-cirurgia de forma similar entre as idades, enquanto a probabilidade de morte sem recidiva aumenta muito mais rapidamente para mulheres operadas com 50 anos ou mais.

5. Significado e Conclusão

O pacote TwoTimeScales preenche uma lacuna significativa na análise de dados de sobrevivência, permitindo que pesquisadores em R modeliem interações complexas entre duas escalas de tempo de forma flexível e não paramétrica.

Flexibilidade: Permite capturar padrões de risco que modelos paramétricos tradicionais ou modelos unidimensionais não conseguem detectar.
Acessibilidade: Facilita a adoção de metodologias avançadas de P-splines bidimensionais por meio de uma interface amigável e bem documentada.
Futuro: O desenvolvimento futuro planeja incluir covariáveis dependentes do tempo e dados com censura intervalar, expandindo ainda mais a aplicabilidade do pacote em estudos epidemiológicos complexos.

Em suma, o TwoTimeScales é uma ferramenta robusta que oferece novas perspectivas para a análise de dados de tempo até o evento com múltiplas escalas, validando-se como uma alternativa viável e poderosa às soluções existentes em Stata, com a vantagem adicional de suportar riscos competitivos.