TwoTimeScales: An R-package for Smoothing Hazards with Two Time Scales

Resumen Técnico: El paquete R TwoTimeScales

1. Planteamiento del Problema
En estudios epidemiológicos y clínicos, los datos de tiempo hasta el evento a menudo involucran múltiples escalas temporales simultáneas (por ejemplo, la edad del paciente y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico o tratamiento). Aunque se han propuesto modelos estadísticos para manejar estas situaciones, su adopción en la investigación aplicada ha sido limitada debido a la falta de software estadístico conveniente y flexible.

• Limitaciones actuales: Los paquetes existentes en R (como flexsurv o pammtools) permiten modelos flexibles, pero no manejan simultáneamente múltiples escalas de tiempo de forma interactiva. Por otro lado, la implementación en Stata (stpm), aunque permite modelos paramétricos flexibles (FPM) con múltiples escalas, no soporta modelos de riesgos competitivos ni ofrece la misma flexibilidad en la suavización.
• Necesidad: Existe una necesidad crítica de herramientas que permitan estimar modelos de hazard (tasa de riesgo) que varíen suavemente sobre dos dimensiones temporales, incluyendo extensiones a riesgos competitivos.

2. Metodología
El artículo introduce el paquete R TwoTimeScales, basado en el uso de P-splines bidimensionales para modelar la función de hazard.

• Definición del Modelo:

  • Se definen dos escalas de tiempo: $t$ (tiempo absoluto, ej. edad) y $s$ (tiempo relativo, ej. tiempo desde cirugía).
  • Se introduce una tercera variable $u = t - s$ (ej. edad al momento de la cirugía), que representa la diferencia fija entre las escalas.
  • El hazard se modela como $\lambda(t, s; z) = \lambda_0(t, s) \exp(\beta^\top z)$, donde $\lambda_0(t, s)$ es un hazard base suave sobre las dos escalas.
  • El log-hazard base se expresa como una combinación lineal de bases B-splines bivariadas: $\hat{\eta}_0(u, s) = \sum \alpha_{lm} B_l(u) B_m(s)$.

• Estimación:

  • El modelo se ajusta mediante regresión de Poisson penalizada.
  • Se utiliza el algoritmo IWLS (Iterative Weighted Least Squares) y algoritmos de arreglos (GLAM) para manejar eficientemente las matrices grandes.
  • Se aplica una penalización anisotrópica (dos parámetros de suavizado diferentes, $\varrho_u$ y $\varrho_s$) para controlar la suavidad en cada dimensión temporal independientemente.
  • La selección de los parámetros de suavizado óptimos se realiza mediante la minimización del AIC o BIC.

• Riesgos Competitivos:

  • El paquete extiende el enfoque a modelos de riesgos competitivos ajustando hazards específicos por causa por separado.
  • Las funciones de incidencia acumulada (CIF) se obtienen mediante integración numérica a lo largo de la escala $s$ y multiplicación por la función de supervivencia global.
  • La incertidumbre en las CIFs se estima mediante bootstrapping no paramétrico.

3. Contribuciones Clave

• Desarrollo de Software: Implementación del paquete R TwoTimeScales, que ofrece una interfaz completa para la preparación de datos, estimación, predicción y visualización de modelos de hazard bidimensionales.
• Funcionalidades Principales:
  • prepare_data(): Convierte datos individuales en matrices de exposición y eventos agrupados (binning) en una cuadrícula bidimensional.
  • fit2ts(): Ajusta el modelo de P-splines bidimensionales.
  • plot() y predict(): Permiten visualizar superficies de hazard, errores estándar, funciones de supervivencia y generar predicciones para nuevas covariables.
  • Funciones específicas para riesgos competitivos (cumhaz2ts, surv2ts, cuminc2ts) para calcular hazards acumulados e incidencias.
• Flexibilidad: Permite modelar interacciones complejas entre las escalas de tiempo sin asumir formas paramétricas rígidas, superando las limitaciones de los modelos aditivos simples.

4. Resultados y Aplicación
Los autores demostraron el paquete utilizando el conjunto de datos Rotterdam (2,982 pacientes con cáncer de mama operado). Se analizaron dos escenarios:

• Ejemplo 1: Hazard de muerte (sin distinguir recurrencia):

  • Se ajustó un modelo de riesgos proporcionales (PH) con la variable "grado del tumor".
  • Hallazgos: El hazard de muerte aumenta homogéneamente en los primeros 4-5 años post-cirugía para todas las edades. Posteriormente, el comportamiento diverge: disminuye para mujeres operadas antes de los 50 años, pero se mantiene constante o aumenta para aquellas operadas después de los 50.
  • Comparación: Los resultados fueron virtualmente idénticos a los obtenidos con el paquete stpm en Stata, validando la precisión del método.

• Ejemplo 2: Riesgos Competitivos (Recurrencia vs. Muerte sin recurrencia):

  • Se estimaron las funciones de incidencia acumulada para ambos eventos.
  • Hallazgos: La probabilidad de recurrencia aumenta con el tiempo post-cirugía de manera similar independientemente de la edad. En contraste, la probabilidad de muerte sin recurrencia aumenta mucho más rápidamente con el tiempo para mujeres operadas a edades avanzadas (≥50 años).

5. Significado y Conclusión
El paquete TwoTimeScales llena un vacío importante en el software estadístico para el análisis de supervivencia, proporcionando una herramienta robusta y flexible para R que permite:

1. Modelado Interactivo: Capturar la interacción real entre dos escalas de tiempo (ej. edad y tiempo desde el evento), algo que modelos aditivos o de Stata no hacen explícitamente.
2. Riesgos Competitivos: Ofrecer una implementación única (hasta donde se sabe) para modelos de riesgos competitivos con múltiples escalas de tiempo, una funcionalidad ausente en la alternativa de Stata.
3. Accesibilidad: Facilitar el uso de P-splines bidimensionales complejos mediante una interfaz de usuario amigable y funciones de visualización avanzadas.

El trabajo concluye que TwoTimeScales es una alternativa válida y superior para R, permitiendo nuevas perspectivas en el análisis de datos de tiempo hasta el evento con múltiples escalas temporales. Se planean futuras extensiones para incluir covariables dependientes del tiempo y datos censurados por intervalos.