Implementing the principal stratum strategy for intercurrent events with survival outcomes: a tutorial

기술적 요약: 생존 결과에 대한 중재 사건 (Intercurrent Events) 에 대한 주성층 전략 구현

문제 제기
임상 시험은 종종 무작위 배정 후 발생하여 결과 측정의 해석이나 존재 자체에 영향을 미치는 중재 사건 (ICEs) 을 마주칩니다. ICH E9 (R1) 부록은 ICE 를 처리하기 위해 추정량 (estimand) 프레임워크를 도입하여 치료 정책, 가설적, 주성층, 치료 중, 그리고 복합적이라는 다섯 가지 전략을 제시했습니다. 이 중 **주성층 전략 (principal stratum strategy)**은 반사실적 ICE 상태를 기반으로 관찰되지 않은 (잠재적) 하위 집단에 대한 치료 효과를 정의하기 때문에 개념적, 기술적으로 가장 도전적입니다. 프레임워크가 확립되었음에도 불구하고, 특히 생존 (시간-사건) 결과와 관련하여 주성층 전략을 구현하기 위한 실용적 지침은 여전히 제한적입니다. 기존 문헌은 종종 일반 원리나 중도절단되지 않은 결과에 초점을 맞추고 있어, 중도절단이 존재할 때 이러한 효과를 어떻게 추정할 것인지에 대한 규제 및 임상 실무의 공백이 남아 있습니다.

방법론
이 논문은 이진 치료와 단일 이진 ICE(치료 중단) 라는 구체적이고 일반적인 시나리오에 초점을 맞춥니다. 목표 추정량을 특정 주성층 내의 생존 주 인과 효과 (SPCE) 로 정의하며, 구체적으로는 무관하게 배정되더라도 치료를 계속할 환자들을 나타내는 "항상 계속자 (always-continuer)"층 ($U=(0,0)$) 을 대상으로 합니다.

저자들은 생존 결과에 대한 두 가지 주요 추정 접근법을 검토하고 비교합니다:

1. 혼합 모델링 접근법 (베이지안):

   • 개념: 관찰된 데이터를 잠재적 층의 혼합으로 간주합니다. 주성층 소속 (주성층 점수) 을 예측하기 위한 층 모델 (다항 로지스틱 회귀) 과 층 내 생존을 모델링하기 위한 결과 모델 (Weibull-Cox 비례 위험) 을 사용합니다.
   • 가정: 무교란 배정, 단조성 (예: 활성 치료가 중단을 유발할 가능성이 더 높음), 그리고 종종 배제 제한 (Exclusion Restriction, ER) 가정에 의존합니다 (예: "항상 중단자"와 같이 배정과 관계없이 ICE 가 발생하는 층에서는 치료가 효과가 없다는 가정).
   • 구현: 관찰되지 않은 층 소속을 처리하기 위해 베이지안 추론 (MCMC/HMC) 을 사용하며, PStrata R 패키지를 통해 구현됩니다.

2. 주성층 점수 가중치 접근법 (빈도론적):

   • 개념: 가중치를 사용하여 잠재적 층을 직접 모델링하지 않는 "다중 강건 (multiply robust)" 추정기입니다. 이는 주성층 무지 (Principal Ignorability, PI) 가정에 의존하는데, 이는 공변량을 조건으로 할 때 특정 층 (예: $U=11$ 및 $U=01$) 간의 잠재 생존 함수가 동일하다는 것을 전제합니다.
   • 가정: 무교란 배정, 단조성, 그리고 PI 를 요구합니다.
   • 구현: 성향 점수, 주성층 점수 (관찰된 ICE 확률에서 유도됨), 시간-사건, 그리고 시간-중도절단에 대한 네 가지 모델을 추정하는 과정을 포함합니다. 교란을 조정하기 위해 역확률 가중치를 사용합니다. mrPStrata R 패키지를 통해 구현됩니다.

주요 기여

• 튜토리얼 및 구현: 이 논문은 이론적 주성층 분류와 생존 데이터에 대한 실용적 구현 사이의 간극을 메우는 포괄적인 튜토리얼을 제공합니다.
• 소프트웨어 및 코드: 두 가지 특정 R 패키지 (PStrata 및 mrPStrata) 의 사용을 상세히 설명하고, 합성 데이터와 실제 데이터에 대한 예시 R 코드를 제공합니다.
• 민감도 분석 프레임워크: 저자들은 민감도 매개변수 (예: PI 에 대한 $\xi$, 단조성에 대한 $\zeta$) 를 사용하여 주요 가정 (단조성, ER, PI) 위반에 대한 결과의 강건성을 평가하는 방법을 상세히 설명합니다.
• 사례 연구: 이 방법들은 CALGB 90206 임상 시험 (전이성 신세포암) 에 적용되어, 치료 중단을 고려한 비소세무 plus 인터페론 알파 대 인터페론 알파 단일 요법의 전체 생존에 대한 효과를 재분석했습니다.
• 시뮬레이션 연구: CALGB 90206 임상 시험을 모방한 광범위한 시뮬레이션을 수행하여 다양한 가정 위반 하에서 두 방법의 운영 특성 (편향, 커버리지, 정밀도) 을 평가했습니다.

결과

• 사례 연구 결과: CALGB 90206 재분석에서 두 방법 모두 주성층 간 치료 효과의 이질성을 나타냈습니다. 대상인 "항상 계속자"층에 대해서는 중재가 생존에 대한 효과가 없음을 보여주었습니다. "항상 중단자"층에서는 해로운 효과가 관찰된 반면, 다른 층들은 보호 효과를 보여주었습니다.
• 정밀도와 불확실성: 가중치 방법은 혼합 모델에 비해 신뢰구간이 현저히 좁아 (더 높은 정밀도) 주성층 무지 (PI) 가정이 더 강력했기 때문입니다. 그러나 두 방법 모두 주요 대상 층에 대해 0 을 포함하는 넓은 신뢰/신용구간을 생성하여 계속자에 대한 중재의 효능에 대해 결론을 내리기 어려운 결과를 초래했습니다.
• 민감도: 결과는 PI 와 단조성에 대한 민감도 매개변수의 변화에 대해 일반적으로 강건했으나, 혼합 모델은 ER 과 같은 제한적 가정 없이 더 큰 불확실성을 보여주었습니다.
• 시뮬레이션: 시뮬레이션은 충분한 표본 크기를 가진 층 (예: 00 및 11) 에 대해서는 약간의 가정 위반이 있더라도 두 방법 모두 실제 인과 효과를 회복할 수 있음을 확인했습니다. 그러나 소수의 단위를 가진 층 (예: 10 또는 01) 에 대해서는 두 방법 모두 넓은 구간을 가진 신뢰할 수 없는 추정을 생성하여, 작은 잠재 하위 집단을 식별하는 내재적 어려움을 강조했습니다.

의의 및 주장
이 논문은 이전에 접근 불가능한 것으로 간주되었던 생존 결과에 대한 주성층 전략을 실무자와 규제 기관이 구현할 수 있도록 필요한 자원을 제공한다고 주장합니다. 이 전략은 치료 효과 이질성을 특성화함으로써 표준 의도-치료 (ITT) 분석을 넘어 정교한 임상 통찰력을 제공하지만, 단순한 이진 ICE 시나리오에서도 큰 불확실성에 직면해 있음을 강조합니다.

저자들은 다음과 같이 겸손하게 결론 내립니다:

1. 주성층 전략은 개념적, 기술적으로 복잡하며, 그 채택은 하부 인과 가정 (단조성, ER, PI) 의 타당성을 신중하게 고려해야 합니다.
2. 단일한 "최고"의 방법은 없으며, 선택은 임상적 맥락과 가정의 타당성에 달려 있습니다. 두 방법 모두로 데이터를 분석할 것을 권장합니다. 일치하는 결과는 신뢰성을 부여하는 반면, 불일치하는 결과는 가정 위반을 시사합니다.
3. 민감도 분석은 선택 사항이 아니라 필수적입니다. 식별을 위해 필요한 가정들은 관찰된 데이터만으로는 검증할 수 없기 때문입니다.
4. 이 전략은 단일 ICE 처리에 가장 적합하며, 여러 ICE 로 확장하면 층이 기하급수적으로 증가하여 종종 강력한 (때로는 비현실적인) 가정 없이는 추정이 불가능해집니다.