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Implementing the principal stratum strategy for intercurrent events with survival outcomes: a tutorial

Ce papier de tutoriel examine et démontre la mise en œuvre de la stratégie des strates principales pour la prise en charge des événements intercurrents dans l'analyse de survie au sein du cadre des estimands ICH E9 (R1), offrant un guide détaillé sur la méthodologie, les hypothèses, l'analyse de sensibilité et le code R à travers un exemple clinique en oncologie et des études de simulation.

Auteurs originaux : Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Publié 2026-05-28

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CC BY 4.0

Auteurs originaux : Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Article original sous licence CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Ceci est une explication générée par l'IA de l'article ci-dessous. Elle n'a pas été rédigée ni approuvée par les auteurs. Pour une précision technique, consultez l'article original. Lire la clause de non-responsabilité complète

Imaginez que vous organisez une course pour déterminer quelle paire de chaussures de course (Chaussure A vs Chaussure B) aide les gens à courir le plus longtemps. Vous attribuez au hasard la Chaussure A à la moitié des coureurs et la Chaussure B à l'autre moitié.

Mais voici le problème : pendant la course, de nombreux coureurs arrêtent de porter les chaussures qui leur ont été assignées. Peut-être que la Chaussure A leur fait mal aux pieds, alors ils passent à la Chaussure B. Peut-être que la Chaussure B se désintègre, alors ils abandonnent complètement la course.

Dans une analyse standard, vous regarderiez simplement qui a terminé la course en premier, peu importe s'ils ont continué à porter la chaussure qui leur avait été assignée. Cela s'appelle l'« Intention de Traiter ». C'est équitable, mais cela ne vous dit pas si la Chaussure A est réellement meilleure pour aider les gens à courir, ou si les personnes qui ont arrêté de la porter étaient simplement des coureurs plus lents au départ.

Cet article est un tutoriel (un guide étape par étape) destiné aux scientifiques sur la manière de répondre à une question beaucoup plus difficile : « Si un coureur avait porté sa chaussure assignée tout au long de la course, comment aurait-il performé ? »

Les auteurs appellent cela la « Stratégie des Strates Principales ». Voici comment ils l'expliquent en utilisant des concepts simples :

1. Le problème du « Voyage dans le temps »

Pour savoir si une chaussure fonctionne, vous devez savoir ce qui se serait passé si un coureur n'avait jamais arrêté de la porter. Mais vous ne pouvez pas voyager dans le temps. Vous ne pouvez voir que ce qui s'est réellement produit.

Vous voyez un coureur qui a porté la Chaussure A pendant 10 minutes puis a abandonné.
Vous ne savez pas s'il aurait abandonné même s'il avait reçu la Chaussure B.
Vous ne savez pas s'il aurait continué s'il avait reçu la Chaussure A.

Parce que vous ne pouvez pas voir le « et si », ces groupes de coureurs sont invisibles (latents). L'article appelle ces groupes invisibles des « Strates Principales ».

2. Les quatre équipes invisibles

Les auteurs imaginent que chaque coureur appartient à l'une de quatre équipes invisibles, basées sur la manière dont ils réagiraient aux chaussures, indépendamment de celle qu'ils ont réellement reçue :

Les « Continuateurs Totaux » : Les personnes qui continueraient à porter la chaussure, quelle que soit celle qu'elles reçoivent. (Ce sont les personnes que nous voulons vraiment étudier pour voir si la chaussure fonctionne).
Les « Abandonneurs Totaux » : Les personnes qui abandonneraient, quelle que soit la chaussure qu'elles reçoivent.
Les « Changeurs » : Les personnes qui abandonneraient si elles recevaient la « mauvaise » chaussure mais continueraient si elles recevaient la « bonne » chaussure.
Les « Changeurs Inversés » : Les personnes qui abandonneraient si elles recevaient la « bonne » chaussure mais continueraient si elles recevaient la « mauvaise » chaussure.

Puisque vous ne pouvez pas voir dans quelle équipe se trouve une personne, vous devez utiliser les mathématiques pour deviner.

3. Deux façons de deviner les équipes invisibles

L'article enseigne deux « tours de magie » mathématiques différents pour séparer ces équipes invisibles et calculer les résultats :

Méthode 1 : Le Modèle de Mélange (L'approche du « Mixeur »)
Imaginez que vous avez un smoothie fait de quatre fruits différents (les quatre équipes). Vous pouvez goûter le smoothie (les données), mais vous ne pouvez pas voir les fruits individuels. Cette méthode utilise un ordinateur pour « dé-mélanger » le smoothie. Elle fait des hypothèses sur les ingrédients en fonction du goût et de la recette (les hypothèses). Elle est très flexible mais nécessite beaucoup de puissance de calcul et des hypothèses prudentes.
Méthode 2 : La Méthode de Pondération (L'approche de la « Balance »)
Cette méthode consiste à mettre des poids sur une balance. Elle examine les coureurs qui ont abandonné et tente de trouver des coureurs qui n'ont pas abandonné mais qui leur ressemblent exactement (même âge, même santé, etc.). Elle « pondère » ensuite les données pour faire comme si les équipes invisibles étaient visibles. Cette méthode est plus rapide et souvent plus précise, mais elle repose sur une règle stricte : que les raisons « invisibles » de l'abandon sont entièrement expliquées par les informations que nous possédons déjà (comme l'âge ou la santé).

4. Le test réel : L'essai sur le cancer

Pour prouver que ces méthodes fonctionnent, les auteurs les ont testées sur une véritable étude médicale concernant le cancer du rein.

Le Scénario : Des patients ont reçu un nouveau médicament ou un médicament standard. Beaucoup ont arrêté de prendre le nouveau médicament à cause d'effets secondaires (toxicité).
L'Objectif : Ils voulaient savoir : « Si les patients qui ont arrêté le nouveau médicament avaient pu continuer à le prendre, auraient-ils vécu plus longtemps ? »
Le Résultat : Les deux méthodes s'accordaient sur le tableau d'ensemble :
- Pour les « Continuateurs Totaux » (les personnes qui pouvaient tolérer le médicament), le nouveau médicament ne semblait pas faire une énorme différence dans le temps de survie par rapport à l'ancien médicament.
- Cependant, les mathématiques ont montré que les résultats étaient incertains. Les « intervalles de confiance » (la marge d'erreur) étaient très larges. C'est comme dire : « La nouvelle chaussure pourrait aider, ou elle pourrait nuire, ou elle pourrait ne rien faire — nous ne sommes simplement pas sûrs pour l'instant. »

5. Le contrôle de sécurité « Et si » (Analyse de Sensibilité)

Parce que ces méthodes reposent sur des hypothèses concernant des personnes invisibles, les auteurs soulignent l'importance de l'Analyse de Sensibilité.
Pensez-y comme à un test de résistance. Vous demandez : « Et si mon hypothèse sur les équipes invisibles était légèrement fausse ? »

Si la réponse change radicalement lorsque vous modifiez l'hypothèse, le résultat est fragile.
Si la réponse reste à peu près la même, le résultat est robuste.
L'article montre que même lorsqu'ils ont modifié leurs hypothèses, la conclusion principale (que le médicament n'aide pas clairement les « continuateurs totaux ») est restée la même.

Résumé

Cet article est un guide pour les scientifiques qui souhaitent dépasser le « bruit » causé par les personnes abandonnant les traitements dans les essais cliniques. Il leur apprend à utiliser des mathématiques avancées pour isoler le groupe spécifique de personnes qui pourraient s'en tenir à un traitement, afin de voir si le traitement fonctionne réellement pour eux.

Les auteurs concluent que, bien que cette stratégie soit puissante et offre des perspectives plus profondes que les méthodes standard, elle est complexe et aboutit souvent à des réponses incertaines parce que nous essayons de mesurer des choses que nous ne pouvons pas observer directement. Ils exhortent les scientifiques à utiliser ces outils avec prudence, à vérifier leurs hypothèses et à utiliser les deux méthodes (le « Mixeur » et la « Balance ») pour voir si elles s'accordent.

Résumé technique : Mise en œuvre de la stratégie des strates principales pour les événements intercurrents avec des résultats de survie

Énoncé du problème
Les essais cliniques rencontrent fréquemment des événements intercurrents (EI) — des événements survenant après la randomisation qui affectent l'interprétation ou l'existence des mesures de résultat. L'addendum ICH E9 (R1) a introduit le cadre des estimandes pour traiter les EI, offrant cinq stratégies : politique de traitement, hypothétique, strate principale, sous traitement et composite. Parmi celles-ci, la stratégie des strates principales est la plus complexe sur les plans conceptuel et technique, car elle définit les effets du traitement sur des sous-populations non observées (latentes) basées sur des statuts d'EI contrefactuels. Bien que le cadre soit établi, les orientations pratiques pour mettre en œuvre la stratégie des strates principales, en particulier avec des résultats de survie (temps jusqu'à l'événement), restent limitées. La littérature existante se concentre souvent sur des principes généraux ou des résultats non censurés, laissant un vide dans la pratique réglementaire et clinique concernant la manière d'estimer ces effets lorsque la censure est présente.

Méthodologie
L'article se concentre sur un scénario spécifique et courant : un traitement binaire et un seul EI binaire (arrêt du traitement). Il définit l'estimande cible comme l'effet causal principal de survie (SPCE) au sein de strates principales spécifiques, notamment la strate des « toujours continuateurs » ( $U=(0,0)$ ), représentant les patients qui continueraient le traitement indépendamment de l'assignation.

Les auteurs passent en revue et comparent deux approches d'estimation principales pour les résultats de survie :

L'approche par modélisation de mélanges (Bayésienne) :
- Concept : Traite les données observées comme un mélange de strates latentes. Elle utilise un modèle de strates (régression logistique multinomiale) pour prédire l'appartenance à la strate principale (scores principaux) et un modèle de résultat (modèle de risques proportionnels de Weibull-Cox) pour modéliser la survie au sein des strates.
- Hypothèses : S'appuie sur une assignation non confondue, la monotonie (par exemple, le traitement actif est plus susceptible de provoquer l'arrêt) et souvent l'hypothèse de restriction d'exclusion (RE) (le traitement n'a aucun effet sur les strates où l'EI se produit indépendamment de l'assignation, par exemple les « toujours arrêteurs »).
- Mise en œuvre : Utilise l'inférence bayésienne (MCMC/HMC) pour gérer l'appartenance non observée aux strates, mise en œuvre via le package R PStrata.
L'approche par pondération des scores principaux (Fréquentiste) :
- Concept : Un estimateur « doublement robuste » qui évite la modélisation directe des strates latentes en utilisant la pondération. Il repose sur l'hypothèse d'ignorabilité principale (IP), qui postule que, conditionnellement aux covariables, les fonctions de survie potentielles sont identiques entre des strates spécifiques (par exemple, $U=11$ et $U=01$ ).
- Hypothèses : Nécessite une assignation non confondue, la monotonie et l'IP.
- Mise en œuvre : Implique l'estimation de quatre modèles : score de propension, score principal (dérivé des probabilités d'EI observées), temps jusqu'à l'événement et temps jusqu'à la censure. Il utilise la pondération par l'inverse de la probabilité pour ajuster les biais de confusion. Mise en œuvre via le package R mrPStrata.

Contributions clés

Tutoriel et mise en œuvre : L'article fournit un tutoriel complet comblant le fossé entre la stratification principale théorique et la mise en œuvre pratique pour les données de survie.
Logiciels et code : Il détaille l'utilisation de deux packages R spécifiques (PStrata et mrPStrata) et fournit des exemples de code R pour des données synthétiques et réelles.
Cadre d'analyse de sensibilité : Les auteurs développent des méthodes pour évaluer la robustesse des résultats aux violations des hypothèses clés (monotonie, RE et IP) à l'aide de paramètres de sensibilité (par exemple, $\xi$ pour l'IP, $\zeta$ pour la monotonie).
Étude de cas : Les méthodes sont appliquées à l'essai CALGB 90206 (carcinome à cellules rénales métastatique), réanalysant l'effet du bevacizumab plus l'interféron alfa par rapport à la monothérapie par interféron alfa sur la survie globale, en tenant compte de l'arrêt du traitement.
Étude de simulation : Des simulations extensives imitant l'essai CALGB 90206 ont été menées pour évaluer les caractéristiques opérationnelles (biais, couverture, précision) des deux méthodes sous diverses violations d'hypothèses.

Résultats

Constatations de l'étude de cas : Dans la réanalyse de CALGB 90206, les deux méthodes ont indiqué une hétérogénéité des effets du traitement à travers les strates principales. Pour la strate cible des « toujours continuateurs », l'intervention a montré un effet nul sur la survie. La strate des « toujours arrêteurs » a montré un effet délétère, tandis que d'autres strates ont montré des effets protecteurs.
Précision et incertitude : La méthode de pondération a produit des intervalles de confiance significativement plus étroits (meilleure précision) que le modèle de mélange, attribué à l'hypothèse IP plus forte. Cependant, les deux méthodes ont produit de larges intervalles crédibles/de confiance incluant zéro pour la strate cible principale, conduisant à des résultats non concluants concernant l'efficacité de l'intervention pour les continuateurs.
Sensibilité : Les résultats ont généralement été robustes aux variations des paramètres de sensibilité pour l'IP et la monotonie, bien que le modèle de mélange ait montré une plus grande incertitude sans hypothèses restrictives comme la RE.
Simulation : Les simulations ont confirmé que les deux méthodes peuvent retrouver les effets causaux réels pour les strates avec des tailles d'échantillon suffisantes (par exemple, 00 et 11) même avec de légères violations d'hypothèses. Cependant, pour les strates avec peu d'unités (par exemple, 10 ou 01), les deux méthodes ont produit des estimations peu fiables avec de larges intervalles, soulignant la difficulté intrinsèque d'identifier de petites sous-populations latentes.

Importance et affirmations
L'article affirme fournir une ressource nécessaire aux praticiens et aux régulateurs pour mettre en œuvre la stratégie des strates principales pour les résultats de survie, un domaine précédemment considéré comme inaccessible. Il souligne que, bien que la stratégie offre des insights cliniques affinés au-delà de l'analyse standard en Intention de Traiter (ITT) en caractérisant l'hétérogénéité de l'effet du traitement, elle est semée d'importantes incertitudes même dans des scénarios d'EI binaires simples.

Les auteurs concluent modestement que :

La stratégie des strates principales est conceptuellement et techniquement complexe, et son adoption nécessite une réflexion attentive sur la plausibilité des hypothèses causales sous-jacentes (monotonie, RE, IP).
Il n'existe pas de méthode « unique » optimale ; le choix dépend du contexte clinique et de la plausibilité des hypothèses. Ils recommandent d'analyser les données avec les deux méthodes ; des résultats concordants renforcent la crédibilité, tandis que des résultats discordants suggèrent des violations d'hypothèses.
L'analyse de sensibilité n'est pas optionnelle mais essentielle pour interpréter les résultats, car les hypothèses requises pour l'identification sont non testables à partir des seules données observées.
La stratégie est plus adaptée pour gérer un seul EI ; son extension à plusieurs EI entraîne une augmentation exponentielle du nombre de strates, rendant souvent l'estimation irréalisable sans hypothèses fortes, potentiellement irréalistes.