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Implementing the principal stratum strategy for intercurrent events with survival outcomes: a tutorial

Este artigo tutorial revisa e demonstra a implementação da estratégia do estrato principal para lidar com eventos intercorrentes na análise de sobrevivência no âmbito do quadro de estimanda ICH E9 (R1), oferecendo um guia detalhado sobre metodologia, pressupostos, análise de sensibilidade e código R por meio de um exemplo clínico em oncologia e estudos de simulação.

Autores originais: Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Publicado 2026-05-28

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CC BY 4.0

Autores originais: Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta é uma explicação gerada por IA do artigo abaixo. Não foi escrita nem endossada pelos autores. Para precisão técnica, consulte o artigo original. Ler aviso legal completo

Imagine que você está organizando uma corrida para ver qual de dois tênis de corrida (Tênis A vs. Tênis B) ajuda as pessoas a correr por mais tempo. Você atribui aleatoriamente o Tênis A a metade dos corredores e o Tênis B à outra metade.

Mas eis o problema: durante a corrida, muitos corredores param de usar os tênis designados. Talvez o Tênis A machuque seus pés, então eles trocam para o Tênis B. Talvez o Tênis B se desfaça, então eles desistem da corrida completamente.

Em uma análise padrão, você apenas olharia quem cruzou a linha de chegada primeiro, independentemente de terem continuado usando o tênis designado. Isso é chamado de "Intenção de Tratar". É justo, mas não diz se o Tênis A é realmente melhor para ajudar as pessoas a correr, ou se as pessoas que pararam de usá-lo simplesmente eram corredores mais lentos desde o início.

Este artigo é um tutorial (um guia passo a passo) para cientistas sobre como responder a uma pergunta muito mais difícil: "Se um corredor tivesse permanecido com o tênis designado o tempo todo, como ele teria se saído?"

Os autores chamam isso de "Estratégia de Estrato Principal". Aqui está como eles explicam usando conceitos simples:

1. O Problema da "Viagem no Tempo"

Para saber se um tênis funciona, você precisa saber o que teria acontecido se um corredor nunca tivesse parado de usá-lo. Mas você não pode viajar no tempo. Você só pode ver o que realmente aconteceu.

Você vê um corredor que usou o Tênis A por 10 minutos e depois desistiu.
Você não sabe se ele teria desistido mesmo se tivesse recebido o Tênis B.
Você não sabe se ele teria continuado se tivesse recebido o Tênis A.

Como você não pode ver o "e se", esses grupos de corredores são invisíveis (latentes). O artigo chama esses grupos invisíveis de "Estratos Principais".

2. Os Quatro Times Invisíveis

Os autores imaginam que cada corredor pertence a um de quatro times invisíveis, com base em como eles reagiriam aos tênis, independentemente de qual deles receberam na verdade:

Os "Sempre-Continuadores": Pessoas que continuariam usando o tênis, não importa qual delas recebessem. (São essas as pessoas que realmente queremos estudar para ver se o tênis funciona).
Os "Sempre-Desistentes": Pessoas que desistiriam, não importa qual tênis recebessem.
Os "Troca-dores": Pessoas que desistiriam se recebessem o tênis "ruim", mas continuariam se recebessem o tênis "bom".
Os "Troca-dores Reversos": Pessoas que desistiriam se recebessem o tênis "bom", mas continuariam se recebessem o tênis "ruim".

Como você não pode ver em qual time uma pessoa está, você precisa usar matemática para adivinhar.

3. Duas Maneiras de Adivinhar os Times Invisíveis

O artigo ensina dois "truques de mágica" matemáticos diferentes para separar esses times invisíveis e calcular os resultados:

Método 1: O Modelo de Mistura (A Abordagem do "Liquidificador")
Imagine que você tem um smoothie feito de quatro frutas diferentes (os quatro times). Você pode provar o smoothie (os dados), mas não consegue ver as frutas individuais. Este método usa um computador para "desfazer" o smoothie. Ele faz suposições sobre os ingredientes com base no sabor e na receita (as premissas). É muito flexível, mas exige muita potência de computador e suposições cuidadosas.
Método 2: O Método de Ponderação (A Abordagem da "Balança")
Este método é como colocar pesos em uma balança. Ele olha para os corredores que desistiram e tenta encontrar corredores que não desistiram, mas que se parecem exatamente com eles (mesma idade, mesma saúde, etc.). Em seguida, ele "pondera" os dados para fingir que os times invisíveis são visíveis. Este método é mais rápido e frequentemente mais preciso, mas depende de uma regra estrita: de que as razões "invisíveis" para a desistência são totalmente explicadas pelas informações que já temos (como idade ou saúde).

4. O Teste do Mundo Real: O Ensaio Clínico de Câncer

Para provar que esses métodos funcionam, os autores testaram-nos em um estudo médico real sobre câncer de rim.

O Cenário: Pacientes receberam um novo medicamento ou um medicamento padrão. Muitos pararam de tomar o novo medicamento devido a efeitos colaterais (toxicidade).
O Objetivo: Eles queriam saber: "Se os pacientes que pararam o novo medicamento tivessem conseguido continuar tomando-o, eles teriam vivido mais?"
O Resultado: Ambos os métodos concordaram com o panorama geral:
- Para os "Sempre-Continuadores" (as pessoas que conseguiam tolerar o medicamento), o novo medicamento não parecia fazer uma grande diferença no tempo de sobrevida em comparação com o medicamento antigo.
- No entanto, a matemática mostrou que os resultados eram incertos. Os "intervalos de confiança" (a margem de erro) eram muito amplos. É como dizer: "O novo tênis pode ajudar, pode prejudicar ou pode não fazer nada — simplesmente não podemos ter certeza ainda."

5. O Teste de Segurança "E Se" (Análise de Sensibilidade)

Como esses métodos dependem de suposições sobre pessoas invisíveis, os autores enfatizam a importância da Análise de Sensibilidade.
Pense nisso como um teste de estresse. Você pergunta: "E se minha suposição sobre os times invisíveis estivesse ligeiramente errada?"

Se a resposta mudar drasticamente quando você ajusta a suposição, o resultado é frágil.
Se a resposta permanecer aproximadamente a mesma, o resultado é robusto.
O artigo mostra que, mesmo quando mudaram suas premissas, a conclusão principal (de que o medicamento não ajudou claramente os "sempre-continuadores") permaneceu a mesma.

Resumo

Este artigo é um guia para cientistas que desejam olhar além do "ruído" de pessoas abandonando tratamentos em ensaios clínicos. Ensina-os a usar matemática avançada para isolar o grupo específico de pessoas que poderiam aderir a um tratamento, para ver se o tratamento realmente funciona para elas.

Os autores concluem que, embora essa estratégia seja poderosa e ofereça insights mais profundos do que os métodos padrão, é complexa e frequentemente resulta em respostas incertas, porque estamos tentando medir coisas que não podemos observar diretamente. Eles instam os cientistas a usar essas ferramentas com cuidado, verificar suas premissas e usar ambos os métodos (o "Liquidificador" e a "Balança") para ver se concordam.

Resumo Técnico: Implementação da Estratégia de Estratos Principais para Eventos Intercorrentes com Desfechos de Sobrevivência

Declaração do Problema
Ensaios clínicos frequentemente encontram eventos intercorrentes (EIs) — eventos pós-randomização que afetam a interpretação ou a existência das medições de desfecho. O adendo ICH E9 (R1) introduziu o quadro de estimandos para abordar os EIs, oferecendo cinco estratégias: política de tratamento, hipotética, estratos principais, durante o tratamento e composta. Dentre estas, a estratégia de estratos principais é a mais desafiadora conceitual e tecnicamente, pois define efeitos do tratamento em subpopulações não observadas (latentes) com base em estados contrafactuais de EI. Embora o quadro esteja estabelecido, a orientação prática para implementar a estratégia de estratos principais, particularmente com desfechos de sobrevivência (tempo até o evento), permanece limitada. A literatura existente frequentemente foca em princípios gerais ou desfechos não censurados, deixando uma lacuna na prática regulatória e clínica sobre como estimar esses efeitos quando há censura presente.

Metodologia
O artigo foca em um cenário específico e comum: um tratamento binário e um único EI binário (interrupção do tratamento). Define o estimando-alvo como o efeito causal principal de sobrevivência (SPCE) dentro de estratos principais específicos, especificamente o estrato "sempre-contínuo" ( $U=(0,0)$ ), representando pacientes que continuariam o tratamento independentemente da alocação.

Os autores revisam e comparam duas abordagens principais de estimação para desfechos de sobrevivência:

Abordagem de Modelagem de Mistura (Bayesiana):
- Conceito: Trata os dados observados como uma mistura de estratos latentes. Emprega um modelo de estratos (regressão logística multinomial) para prever a pertença ao estrato principal (escores principais) e um modelo de desfecho (Cox-Weibull de riscos proporcionais) para modelar a sobrevivência dentro dos estratos.
- Pressupostos: Baseia-se em alocação não confundida, monotonicidade (por exemplo, o tratamento ativo é mais propenso a causar interrupção) e frequentemente no pressuposto de Restrição de Exclusão (RE) (o tratamento não tem efeito em estratos onde o EI ocorre independentemente da alocação, por exemplo, "sempre-interruptores").
- Implementação: Usa inferência bayesiana (MCMC/HMC) para lidar com a pertença não observada aos estratos, implementada via o pacote R PStrata.
Abordagem de Ponderação por Escore Principal (Frequentista):
- Conceito: Um estimador "múltiplo-robusto" que evita a modelagem direta de estratos latentes usando ponderação. Baseia-se no pressuposto de Ignorabilidade Principal (IP), que postula que, condicional às covariáveis, as funções de sobrevivência potenciais são idênticas entre estratos específicos (por exemplo, $U=11$ e $U=01$ ).
- Pressupostos: Requer alocação não confundida, monotonicidade e IP.
- Implementação: Envolve a estimação de quatro modelos: escore de propensão, escore principal (derivado das probabilidades observadas de EI), tempo até o evento e tempo até a censura. Usa ponderação por probabilidade inversa para ajustar o confundimento. Implementada via o pacote R mrPStrata.

Principais Contribuições

Tutorial e Implementação: O artigo fornece um tutorial abrangente que preenche a lacuna entre a estratificação principal teórica e a implementação prática para dados de sobrevivência.
Software e Código: Detalha o uso de dois pacotes R específicos (PStrata e mrPStrata) e fornece código R de exemplo para dados sintéticos e reais.
Quadro de Análise de Sensibilidade: Os autores elaboram métodos para avaliar a robustez dos resultados a violações de pressupostos-chave (monotonicidade, RE e IP) usando parâmetros de sensibilidade (por exemplo, $\xi$ para IP, $\zeta$ para monotonicidade).
Estudo de Caso: Os métodos são aplicados ao ensaio CALGB 90206 (carcinoma de células renais metastático), reanalisando o efeito de bevacizumabe mais interferon alfa versus monoterapia com interferon alfa sobre a sobrevida global, considerando a interrupção do tratamento.
Estudo de Simulação: Simulações extensas, imitando o ensaio CALGB 90206, foram conduzidas para avaliar as características operacionais (viés, cobertura, precisão) de ambos os métodos sob várias violações de pressupostos.

Resultados

Achados do Estudo de Caso: Na reanálise do CALGB 90206, ambos os métodos indicaram heterogeneidade nos efeitos do tratamento entre os estratos principais. Para o estrato-alvo "sempre-contínuo", a intervenção mostrou um efeito nulo sobre a sobrevivência. O estrato "sempre-interruptor" mostrou um efeito prejudicial, enquanto outros estratos mostraram efeitos protetores.
Precisão e Incerteza: O método de ponderação produziu intervalos de confiança significativamente mais estreitos (maior precisão) em comparação com o modelo de mistura, atribuído ao pressuposto de IP mais forte. No entanto, ambos os métodos produziram intervalos de credibilidade/confiança amplos que incluíram zero para o estrato-alvo primário, levando a resultados inconclusivos quanto à eficácia da intervenção para os contínuos.
Sensibilidade: Os resultados foram geralmente robustos a variações nos parâmetros de sensibilidade para IP e monotonicidade, embora o modelo de mistura tenha mostrado maior incerteza sem pressupostos restritivos como a RE.
Simulação: As simulações confirmaram que ambos os métodos podem recuperar efeitos causais verdadeiros para estratos com tamanhos de amostra suficientes (por exemplo, 00 e 11) mesmo com violações leves de pressupostos. No entanto, para estratos com poucas unidades (por exemplo, 10 ou 01), ambos os métodos produziram estimativas não confiáveis com intervalos amplos, destacando a dificuldade intrínseca de identificar pequenas subpopulações latentes.

Significância e Alegações
O artigo alega fornecer um recurso necessário para praticantes e reguladores implementarem a estratégia de estratos principais para desfechos de sobrevivência, uma área anteriormente considerada inacessível. Enfatiza que, embora a estratégia ofereça insights clínicos refinados além da análise padrão de Intenção de Tratar (ITT), caracterizando a heterogeneidade do efeito do tratamento, ela é repleta de grandes incertezas mesmo em cenários simples de EI binário.

Os autores concluem modestamente que:

A estratégia de estratos principais é conceitual e tecnicamente complexa, e sua adoção requer uma consideração cuidadosa da plausibilidade dos pressupostos causais subjacentes (monotonicidade, RE, IP).
Não existe um único método "melhor"; a escolha depende do contexto clínico e da plausibilidade dos pressupostos. Eles recomendam analisar os dados com ambos os métodos; resultados concordantes conferem credibilidade, enquanto resultados discordantes sugerem violações de pressupostos.
A análise de sensibilidade não é opcional, mas essencial para interpretar os resultados, pois os pressupostos necessários para a identificação não são testáveis apenas a partir dos dados observados.
A estratégia é mais adequada para lidar com um único EI; estendê-la para múltiplos EIs leva a um aumento exponencial nos estratos, frequentemente tornando a estimação inviável sem pressupostos fortes e potencialmente irreais.