📊 statistics

Implementing the principal stratum strategy for intercurrent events with survival outcomes: a tutorial

Deze tutorial bespreekt en demonstreert de implementatie van de principal stratum-strategie voor het behandelen van intercurrente gebeurtenissen in overlevingsanalyse binnen het ICH E9 (R1) estimand-kader, en biedt een gedetailleerde handleiding over methodologie, aannames, sensitiviteitsanalyse en R-code aan de hand van een klinisch oncologievoorbeeld en simulatiestudies.

Oorspronkelijke auteurs: Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Gepubliceerd 2026-05-28

📖 6 min leestijd🧠 Diepgaand

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer

Stel je voor dat je een wedstrijd organiseert om te zien welke van twee hardloopschoenen (Schoen A versus Schoen B) mensen het langst helpt hardlopen. Je geeft willekeurig de helft van de lopers Schoen A en de andere helft Schoen B.

Maar hier zit het probleem: tijdens de race stoppen veel lopers met het dragen van hun toegewezen schoen. Misschien doet Schoen A hun voeten pijn, dus ze wisselen over naar Schoen B. Misschien valt Schoen B uit elkaar, dus ze stoppen helemaal met de race.

In een standaardanalyse zou je gewoon kijken wie de race het eerst heeft voltooid, ongeacht of ze hun toegewezen schoen bleven dragen. Dit heet "Intention-to-Treat" (Intentie-om-te-behandelen). Het is eerlijk, maar het vertelt je niet of Schoen A daadwerkelijk beter is in het helpen van mensen om te lopen, of dat de mensen die ermee stopten toevallig vanaf het begin langzamere lopers waren.

Dit artikel is een tutorial (een stap-voor-stap handleiding) voor wetenschappers over hoe ze een veel moeilijkere vraag kunnen beantwoorden: "Hoe zouden een loper hebben gepresteerd als die de toegewezen schoen de hele tijd had blijven dragen?"

De auteurs noemen dit de "Principal Stratum Strategy" (Strategie van de Principale Strata). Hier is hoe ze dit uitleggen met eenvoudige concepten:

1. Het "Tijdsreizen"-Probleem

Om te weten of een schoen werkt, moet je weten wat er zou zijn gebeurd als een loper nooit was gestopt met het dragen ervan. Maar je kunt niet tijdsreizen. Je kunt alleen zien wat er daadwerkelijk is gebeurd.

Je ziet een loper die Schoen A heeft gedragen voor 10 minuten en toen stopte.
Je weet niet of ze zouden zijn gestopt als ze Schoen B hadden gekregen.
Je weet niet of ze zouden zijn doorgegaan als ze Schoen A hadden gekregen.

Omdat je de "wat als"-situatie niet kunt zien, zijn deze groepen lopers onzichtbaar (latent). Het artikel noemt deze onzichtbare groepen "Principale Strata".

2. De Vier Onzichtbare Teams

De auteurs stellen zich voor dat elke loper tot één van vier onzichtbare teams behoort, gebaseerd op hoe ze zouden reageren op de schoenen, ongeacht welke ze daadwerkelijk kregen:

De "Altijd-Doorgangers": Mensen die de schoen zouden blijven dragen, ongeacht welke ze kregen. (Dit zijn de mensen die we echt willen bestuderen om te zien of de schoen werkt).
De "Altijd-Stoppers": Mensen die zouden stoppen, ongeacht welke schoen ze kregen.
De "Wisselaars": Mensen die zouden stoppen als ze de "slechte" schoen kregen, maar doorgaan als ze de "goede" schoen kregen.
De "Omgekeerde Wisselaars": Mensen die zouden stoppen als ze de "goede" schoen kregen, maar doorgaan als ze de "slechte" schoen kregen.

Omdat je niet kunt zien bij welk team een persoon hoort, moet je wiskunde gebruiken om te gokken.

3. Twee Manieren om de Onzichtbare Teams te Gokken

Het artikel leert twee verschillende wiskundige "magische trucs" om deze onzichtbare teams te scheiden en de resultaten te berekenen:

Methode 1: Het Mengselmodel (De "Blender"-Aanpak)
Stel je voor dat je een smoothie hebt gemaakt van vier verschillende vruchten (de vier teams). Je kunt de smoothie proeven (de data), maar je kunt de individuele vruchten niet zien. Deze methode gebruikt een computer om de smoothie te "ontblenden". Het doet gissingen over de ingrediënten op basis van de smaak en het recept (de aannames). Het is zeer flexibel, maar vereist veel rekenkracht en zorgvuldige gissingen.
Methode 2: De Weegmethode (De "Schaal"-Aanpak)
Deze methode is als het plaatsen van gewichten op een weegschaal. Het kijkt naar de lopers die wel zijn gestopt en probeert lopers te vinden die niet zijn gestopt, maar er precies hetzelfde uitzien (zelfde leeftijd, dezelfde gezondheid, enzovoort). Het "weegt" vervolgens de data om te doen alsof de onzichtbare teams zichtbaar zijn. Deze methode is sneller en vaak nauwkeuriger, maar berust op een strenge regel: dat de "onzichtbare" redenen voor stoppen volledig worden verklaard door de informatie die we al hebben (zoals leeftijd of gezondheid).

4. De Realiteitstest: De Kankerstudie

Om te bewijzen dat deze methoden werken, hebben de auteurs ze getest op een echte medische studie over nierkanker.

Het Scenario: Patiënten kregen een nieuw medicijn of een standaardmedicijn. Veel mensen stopten met het nieuwe medicijn vanwege bijwerkingen (toxiciteit).
Het Doel: Ze wilden weten: "Als de patiënten die het nieuwe medicijn stopten, in staat waren geweest om het te blijven gebruiken, zouden ze dan langer hebben geleefd?"
Het Resultaat: Beide methoden waren het eens over het grote plaatje:
- Voor de "Altijd-Doorgangers" (de mensen die het medicijn konden verdragen), leek het nieuwe medicijn geen groot verschil te maken in overlevingstijd in vergelijking met het oude medicijn.
- Echter, de wiskunde toonde aan dat de resultaten onzeker waren. De "betrouwbaarheidsintervallen" (de foutmarge) waren zeer breed. Het is alsof je zegt: "De nieuwe schoen helpt misschien, of hij doet misschien pijn, of hij doet misschien niets—we zijn gewoon nog niet zeker."

5. De "Wat Als"-Veiligheidscontrole (Sensitiviteitsanalyse)

Omdat deze methoden vertrouwen op gissingen over onzichtbare mensen, benadrukken de auteurs het belang van Sensitiviteitsanalyse.
Denk hierbij aan een stress-test. Je vraagt: "Wat als mijn gok over de onzichtbare teams iets verkeerd was?"

Als het antwoord drastisch verandert wanneer je de gok aanpast, is het resultaat fragiel.
Als het antwoord ongeveer hetzelfde blijft, is het resultaat robuust.
Het artikel toont aan dat zelfs wanneer ze hun aannames veranderden, de hoofdbeslissing (dat het medicijn de "altijd-doorgangers" niet duidelijk hielp) hetzelfde bleef.

Samenvatting

Dit artikel is een handleiding voor wetenschappers die voorbij de "ruis" van mensen die behandelingen in klinische trials staken, willen kijken. Het leert hen hoe ze geavanceerde wiskunde kunnen gebruiken om de specifieke groep mensen te isoleren die zou kunnen vasthouden aan een behandeling, om te zien of de behandeling daadwerkelijk voor hen werkt.

De auteurs concluderen dat hoewel deze strategie krachtig is en dieper inzicht geeft dan standaardmethoden, het complex is en vaak resulteert in onzekere antwoorden, omdat we proberen dingen te meten die we niet direct kunnen waarnemen. Ze dringen er bij wetenschappers op aan deze tools voorzichtig te gebruiken, hun aannames te controleren en beide methoden (de "Blender" en de "Schaal") te gebruiken om te zien of ze het eens zijn.

Technische Samenvatting: Implementatie van de Principal Stratum-strategie voor Intercurrente Gebeurtenissen met Overlevingsuitkomsten

Probleemstelling
Klinische trials komen regelmatig intercurrente gebeurtenissen (ICE's) tegen—post-randomisatiegebeurtenissen die de interpretatie of het bestaan van uitkomstmetingen beïnvloeden. De ICH E9 (R1) addendum introduceerde het estimand-kader om ICE's aan te pakken, met vijf strategieën: behandelingsbeleid, hypothetisch, principal stratum, tijdens behandeling en composit. Onder deze is de principal stratum-strategie het meest conceptueel en technisch uitdagend, omdat deze behandelingseffecten definieert op onwaarneembare (latente) subpopulaties op basis van contrafactuele ICE-statussen. Hoewel het kader is gevestigd, blijft de praktische begeleiding voor het implementeren van de principal stratum-strategie, met name bij overlevingsuitkomsten (tijd-tot-gebeurtenis), beperkt. Bestaande literatuur richt zich vaak op algemene principes of niet-gecensureerde uitkomsten, waardoor er een lacune bestaat in regelgevende en klinische praktijk over hoe deze effecten geschat moeten worden wanneer censuur aanwezig is.

Methodologie
Het artikel richt zich op een specifiek, veelvoorkomend scenario: een binaire behandeling en een enkele binaire ICE (behandelingsstop). Het definieert het doel-estimand als het overlevings-principal causale effect (SPCE) binnen specifieke principal strata, met name het "altijd-voortzettende" stratum ( $U=(0,0)$ ), wat patiënten vertegenwoordigt die ongeacht toewijzing de behandeling zouden blijven volgen.

De auteurs bekijken en vergelijken twee primaire schattingsbenaderingen voor overlevingsuitkomsten:

De Mengselmodelleringbenadering (Bayesiaans):
- Concept: Behandelt de waargenomen data als een mengsel van latente strata. Het maakt gebruik van een stratummodel (multinomial logistische regressie) om lidmaatschap van het principal stratum te voorspellen (principal scores) en een uitkomstmodel (Weibull-Cox proportionele hazards) om overleving binnen strata te modelleren.
- Aannames: Verlaat zich op niet-verward toewijzing, monotonie (bijvoorbeeld: actieve behandeling veroorzaakt vaker stopzetting) en vaak de Uitsluitingsbeperking (ER)-aanname (behandeling heeft geen effect op strata waar de ICE optreedt ongeacht toewijzing, bijvoorbeeld "altijd-stopzettingen").
- Implementatie: Gebruikt Bayesiaanse inferentie (MCMC/HMC) om om te gaan met onwaarneembaar stratum-lidmaatschap, geïmplementeerd via het R-pakket PStrata.
De Principal Score-Weegbenadering (Frequentistisch):
- Concept: Een "meervoudig robuuste" schatter die rechtstreeks modelleren van latente strata vermijdt door gebruik te maken van weging. Het vertrouwt op de Principal Ignorabiliteit (PI)-aanname, die stelt dat, conditioneel op covariaten, de potentiële overlevingsfuncties identiek zijn tussen specifieke strata (bijvoorbeeld $U=11$ en $U=01$ ).
- Aannames: Vereist niet-verward toewijzing, monotonie en PI.
- Implementatie: Behelst het schatten van vier modellen: propensity score, principal score (afgeleid van waargenomen ICE-kansen), tijd-tot-gebeurtenis en tijd-tot-censuur. Het maakt gebruik van inverse-kansweging om te corrigeren voor confounding. Geïmplementeerd via het R-pakket mrPStrata.

Belangrijkste Bijdragen

Tutorial en Implementatie: Het artikel biedt een uitgebreide tutorial die de kloof overbrugt tussen theoretische principal stratificatie en praktische implementatie voor overlevingsdata.
Software en Code: Het beschrijft in detail het gebruik van twee specifieke R-pakketten (PStrata en mrPStrata) en levert voorbeeld-R-code voor zowel synthetische als echte data.
Kader voor Sensitiviteitsanalyse: De auteurs werken methoden uit om de robuustheid van resultaten te beoordelen bij schendingen van belangrijke aannames (monotonie, ER en PI) met behulp van sensitiviteitsparameters (bijvoorbeeld $\xi$ voor PI, $\zeta$ voor monotonie).
Casestudie: De methoden worden toegepast op de CALGB 90206-trial (metastaseerend niercelcarcinoom), waarbij het effect van bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa-monotherapie op totale overleving opnieuw wordt geanalyseerd, rekening houdend met behandelsstopzetting.
Simulatiestudie: Uitgebreide simulaties die de CALGB 90206-trial nabootsen, zijn uitgevoerd om de operationele kenmerken (bias, dekking, precisie) van beide methoden onder verschillende aannameschendingen te evalueren.

Resultaten

Vondsten Casestudie: In de heranalyse van CALGB 90206 gaven beide methoden heterogeniteit in behandelingseffecten over principal strata aan. Voor het doel-"altijd-voortzettende" stratum toonde de interventie een nul-effect op overleving. Het "altijd-stopzettingen"-stratum toonde een schadelijk effect, terwijl andere strata beschermende effecten toonden.
Precisie en Onzekerheid: De weegmethode leverde aanzienlijk smallere betrouwbaarheidsintervallen (hogere precisie) op dan het mengselmodel, toegeschreven aan de sterkere PI-aanname. Echter, beide methoden produceerden brede credible/betrouwbaarheidsintervallen die nul omvatten voor het primaire doelstratum, wat leidde tot inconclusieve resultaten over de werkzaamheid van de interventie voor voortzetters.
Sensitiviteit: Resultaten waren over het algemeen robuust voor variaties in de sensitiviteitsparameters voor PI en monotonie, hoewel het mengselmodel meer onzekerheid vertoonde zonder restrictieve aannames zoals ER.
Simulatie: De simulaties bevestigden dat beide methoden ware causale effecten kunnen herstellen voor strata met voldoende steekproefomvang (bijvoorbeeld 00 en 11), zelfs bij lichte aannameschendingen. Echter, voor strata met weinig eenheden (bijvoorbeeld 10 of 01), produceerden beide methoden onbetrouwbare schattingen met brede intervallen, wat de inherente moeilijkheid benadrukt om kleine latente subpopulaties te identificeren.

Betekenis en Beweringen
Het artikel claimt een noodzakelijke bron te bieden voor praktici en regelgevers om de principal stratum-strategie voor overlevingsuitkomsten te implementeren, een gebied dat eerder als ontoegankelijk werd beschouwd. Het benadrukt dat hoewel de strategie verfijnde klinische inzichten biedt die verder gaan dan standaard Intention-to-Treat (ITT)-analyse door karakterisering van heterogeniteit in behandelingseffecten, deze vol zit met grote onzekerheden, zelfs in eenvoudige scenario's met binaire ICE's.

De auteurs concluderen met nederigheid dat:

De principal stratum-strategie conceptueel en technisch complex is, en dat de adoptie ervan zorgvuldige overweging vereist van de plausibiliteit van onderliggende causale aannames (monotonie, ER, PI).
Er geen enkele "beste" methode is; de keuze hangt af van de klinische context en de plausibiliteit van aannames. Zij raden aan data met beide methoden te analyseren; overeenkomstige resultaten lenen geloofwaardigheid, terwijl discrepante resultaten schendingen van aannames suggereren.
Sensitiviteitsanalyse niet optioneel is, maar essentieel voor het interpreteren van resultaten, aangezien de voor identificatie vereiste aannames niet toetsbaar zijn vanuit alleen waargenomen data.
De strategie het meest geschikt is voor het hanteren van een enkele ICE; uitbreiding ervan naar meerdere ICE's leidt tot een exponentiële toename van strata, wat schatting vaak onuitvoerbaar maakt zonder sterke, mogelijk onrealistische aannames.