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Implementing the principal stratum strategy for intercurrent events with survival outcomes: a tutorial

本教程论文通过临床肿瘤学实例和模拟研究，在 ICH E9 (R1) 估计量框架下回顾并演示了处理生存分析中干预事件的 principal stratum 策略的实现，提供了涵盖方法学、假设、敏感性分析及 R 代码的详细指南。

原作者： Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

发布于 2026-05-28

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原作者： Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象你正在组织一场比赛，以比较两种跑鞋（A 鞋与 B 鞋）哪一种能帮助人们跑得更久。你随机将一半的参赛者分配穿 A 鞋，另一半穿 B 鞋。

但这里有个问题：在比赛过程中，许多参赛者不再穿他们被分配的鞋子。也许 A 鞋让他们脚痛，于是他们换穿了 B 鞋；也许 B 鞋散架了，于是他们直接退出了比赛。

在标准分析中，你只需查看谁最先完成比赛，而不管他们是否一直穿着被分配的鞋子。这被称为“意向性治疗”（Intention-to-Treat）。这种做法是公平的，但它无法告诉你 A 鞋是否实际上更有助于人们跑步，还是那些停止穿 A 鞋的人原本就是跑得较慢的选手。

本文是一篇面向科学家的教程（即分步指南），旨在解答一个更为困难的问题：“如果一名参赛者从头到尾都坚持穿被分配的鞋子，他们的表现会如何？”

作者将这种方法称为“主层策略”（Principal Stratum Strategy）。以下是他们如何用简单概念进行解释：

1. “时间旅行”难题

要判断一双鞋是否有效，你需要知道如果一名参赛者从未停止穿这双鞋，会发生什么。但你无法进行时间旅行，只能看到实际发生的情况。

你看到一名参赛者穿了 A 鞋 10 分钟后退出了比赛。
你不知道如果他被分配穿 B 鞋，是否也会退出。
你也不知道如果他被分配穿 A 鞋，是否本可以继续跑下去。

因为你无法看到这些“如果”，这些参赛者群体是不可见的（潜在的）。论文将这些不可见的群体称为“主层”（Principal Strata）。

2. 四个不可见的团队

作者设想，每位参赛者都属于四个不可见团队中的一个，具体取决于他们会如何对鞋子做出反应，而不论他们实际得到了哪一双：

“始终坚持者”：无论得到哪双鞋，都会继续穿鞋的人。（这些是我们真正想要研究的人群，以观察鞋子是否有效）。
“始终退出者”：无论得到哪双鞋，都会退出的人。
“切换者”：如果得到“坏”鞋就会退出，但如果得到“好”鞋就会继续的人。
“反向切换者”：如果得到“好”鞋就会退出，但如果得到“坏”鞋就会继续的人。

由于你无法看到某人属于哪个团队，你必须借助数学来进行推测。

3. 推测不可见团队的两种方法

本文教授了两种不同的数学“魔法技巧”，用于分离这些不可见团队并计算结果：

方法一：混合模型（“搅拌机”法）
想象你有一杯由四种不同水果（即四个团队）制成的冰沙。你可以品尝冰沙（即数据），但无法看到单独的水果。这种方法利用计算机来“反向搅拌”冰沙。它根据味道和配方（即假设）对成分进行猜测。这种方法非常灵活，但需要大量的计算能力和谨慎的假设。
方法二：加权法（“秤”法）
这种方法就像在秤上放置砝码。它观察那些确实退出的人，并试图找到那些没有退出但在特征上（如年龄、健康状况等）与他们完全相同的人。然后，它对数据进行“加权”，假装这些不可见的团队是可见的。这种方法速度更快，通常也更精确，但它依赖一个严格的规则：即退出的“不可见”原因必须完全由我们已有的信息（如年龄或健康状况）来解释。

4. 现实世界测试：癌症试验

为了证明这些方法有效，作者在肾脏癌的真实医学研究中测试了它们。

情境：患者被给予一种新药或标准药物。许多人因副作用（毒性）而停止服用新药。
目标：他们想知道：“如果那些停止服用新药的患者能够继续服用，他们的寿命是否会延长？”
结果：两种方法在大局上达成一致：
- 对于“始终坚持者”（即能够耐受药物的人），与旧药相比，新药似乎并未显著延长生存时间。
- 然而，数学分析显示结果是不确定的。“置信区间”（即误差范围）非常宽。这就像在说：“新鞋可能有帮助，也可能有害，或者可能毫无作用——我们目前还无法确定。”

5. “如果”安全检查（敏感性分析）

由于这些方法依赖于对不可见人群的推测，作者强调了敏感性分析的重要性。
将其视为压力测试。你要问：“如果我对不可见团队的推测略有偏差，结果会怎样？”

如果微调推测后答案发生巨大变化，说明结果很脆弱。
如果答案大致保持不变，说明结果很稳健。
论文表明，即使他们改变了假设，主要结论（即新药并未明确帮助“始终坚持者”）仍然保持不变。

总结

本文是一本指南，供那些希望在临床试验中透过“人们退出治疗”这一“噪音”进行观察的科学家使用。它教导他们如何利用高级数学，隔离出那些能够坚持治疗的具体人群，以观察治疗是否真正对他们有效。

作者得出结论：虽然这种策略功能强大，并能提供比标准方法更深入的见解，但它非常复杂，且往往导致不确定的答案，因为我们试图测量那些无法直接观察到的事物。他们敦促科学家们谨慎使用这些工具，检查其假设，并同时使用两种方法（“搅拌机”法和“秤”法），以观察它们是否一致。

技术摘要：针对生存结局实施主层策略以处理干扰事件

问题陈述
临床试验经常遭遇干扰事件（ICEs）——即随机化后发生的影响结局测量解释或存在性的事件。ICH E9 (R1) 补充文件引入了估计量框架以应对干扰事件，提供了五种策略：治疗政策策略、假设策略、主层策略、治疗期间策略和复合策略。其中，主层策略在概念和技术上最具挑战性，因为它基于反事实的干扰事件状态，定义了针对未观测（潜在）亚人群的治疗效应。尽管该框架已确立，但实施主层策略的实用指南，特别是针对生存（时间 - 事件）结局的指南，仍然有限。现有文献通常侧重于一般原则或非删失结局，导致在存在删失的情况下如何估计这些效应方面，监管和临床实践存在空白。

方法学
本文聚焦于一个特定且常见的场景：二分类治疗干预和单一二分类干扰事件（治疗中断）。它将目标估计量定义为特定主层内的生存主因果效应（SPCE），具体为“始终持续治疗者”层（ $U=(0,0)$ ），代表无论分配如何都会继续接受治疗的病人。

作者回顾并比较了针对生存结局的两种主要估计方法：

混合建模方法（贝叶斯）：
- 概念： 将观测数据视为潜在层的混合体。它采用层模型（多项逻辑回归）来预测主层归属（主得分），并采用结局模型（Weibull-Cox 比例风险模型）来建模层内的生存情况。
- 假设： 依赖于无混淆分配、单调性（例如，活性治疗更可能导致中断）以及通常的**排除限制（ER）**假设（即治疗对无论分配如何都会发生干扰事件的层没有影响，例如“始终中断者”）。
- 实施： 使用贝叶斯推断（MCMC/HMC）来处理未观测的层归属，通过 PStrata R 包实现。
主得分加权方法（频率学派）：
- 概念： 一种“多重稳健”估计量，通过使用权重避免直接对潜在层进行建模。它依赖于**主不可知性（PI）**假设，即在给定协变量的条件下，特定层（例如 $U=11$ 和 $U=01$ ）之间的潜在生存函数是相同的。
- 假设： 需要无混淆分配、单调性和 PI。
- 实施： 涉及估计四个模型：倾向得分、主得分（源于观测到的干扰事件概率）、时间 - 事件模型和时间 - 删失模型。它使用逆概率加权来调整混淆。通过 mrPStrata R 包实现。

主要贡献

教程与实施： 本文提供了全面的教程，弥合了理论主层划分与生存数据实际实施之间的差距。
软件与代码： 详细说明了两个特定 R 包（PStrata 和 mrPStrata）的使用，并提供了合成数据和真实数据的示例 R 代码。
敏感性分析框架： 作者阐述了使用敏感性参数（例如，PI 的 $\xi$ ，单调性的 $\zeta$ ）来评估结果对关键假设（单调性、ER 和 PI）违反的稳健性的方法。
案例研究： 将这些方法应用于 CALGB 90206 试验（转移性肾细胞癌），重新分析了贝伐珠单抗联合干扰素α与干扰素α单药治疗对总生存期的影响，同时考虑了治疗中断。
模拟研究： 进行了大量模拟以模仿 CALGB 90206 试验，评估两种方法在各种假设违反下的运行特征（偏差、覆盖率和精确度）。

结果

案例研究发现： 在 CALGB 90206 的重新分析中，两种方法均表明主层间存在治疗效应的异质性。对于目标“始终持续治疗者”层，干预措施显示出对生存的无效应。“始终中断者”层显示出有害效应，而其他层则显示出保护效应。
精确度与不确定性： 与混合模型相比，加权方法产生了显著更窄的置信区间（更高的精确度），这归因于更强的 PI 假设。然而，两种方法对于主要目标层产生的可信/置信区间都很宽，且包含零，导致关于干预措施对持续治疗者疗效的结论不明确。
敏感性： 结果对 PI 和单调性的敏感性参数变化通常具有稳健性，尽管在没有排除限制（ER）等限制性假设的情况下，混合模型显示出更大的不确定性。
模拟： 模拟证实，即使在轻微违反假设的情况下，两种方法都能为具有足够样本量的层（例如 00 和 11）恢复真实的因果效应。然而，对于单位数量较少的层（例如 10 或 01），两种方法都产生了不可靠的估计值和宽区间，突显了识别小潜在亚人群的固有难度。

意义与主张
本文声称为从业者和监管者提供了实施生存结局主层策略的必要资源，而该领域此前曾被视为难以触及。它强调，虽然该策略通过刻画治疗效应的异质性，提供了超越标准意向性治疗（ITT）分析的精细化临床见解，但即使在简单的二分类干扰事件场景中，它也充满了巨大的不确定性。

作者谦逊地总结道：

主层策略在概念和技术上都很复杂，其采用需要仔细考虑潜在因果假设（单调性、ER、PI）的合理性。
没有单一的“最佳”方法；选择取决于临床背景和假设的合理性。他们建议使用两种方法分析数据；一致的结果增加了可信度，而不一致的结果则表明存在假设违反。
敏感性分析不是可选项，而是解释结果的必要条件，因为识别所需的假设仅凭观测数据是无法检验的。
该策略最适合处理单一干扰事件；将其扩展到多个干扰事件会导致层数呈指数级增加，通常在没有强有力（甚至可能不切实际）的假设的情况下，使得估计变得不可行。