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Implementing the principal stratum strategy for intercurrent events with survival outcomes: a tutorial

Este artículo tutorial revisa y demuestra la implementación de la estrategia de estrato principal para manejar eventos intercurrentes en el análisis de supervivencia dentro del marco de estimando ICH E9 (R1), ofreciendo una guía detallada sobre metodología, supuestos, análisis de sensibilidad y código R mediante un ejemplo clínico de oncología y estudios de simulación.

Autores originales: Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Publicado 2026-05-28

📖 6 min de lectura🧠 Análisis profundo

CC BY 4.0

Autores originales: Xiaoxiao Zhou, Joyce Chen, Pallavi Mishra-Kalyani, Xiaoxue Li, Yuan Li Shen, Shu Wang, Susan Halabi, Fan Li

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina que estás organizando una carrera para ver cuál de dos zapatillas de correr (Zapatilla A vs. Zapatilla B) ayuda a las personas a correr durante más tiempo. Asignas aleatoriamente la Zapatilla A a la mitad de los corredores y la Zapatilla B a la otra mitad.

Pero aquí está el problema: durante la carrera, muchos corredores dejan de usar las zapatillas que les fueron asignadas. Quizás la Zapatilla A les duele en los pies, así que cambian a la Zapatilla B. Quizás la Zapatilla B se desarma, así que abandonan la carrera por completo.

En un análisis estándar, simplemente mirarías quién terminó la carrera primero, independientemente de si siguieron usando la zapatilla asignada. Esto se llama "Intención de Tratar". Es justo, pero no te dice si la Zapatilla A es realmente mejor para ayudar a las personas a correr, o si las personas que dejaron de usarla simplemente resultaron ser corredores más lentos desde el principio.

Este artículo es una guía (una explicación paso a paso) para científicos sobre cómo responder a una pregunta mucho más difícil: "¿Cómo habría rendido un corredor si hubiera seguido usando la zapatilla asignada durante todo el tiempo?"

Los autores llaman a esto la "Estrategia de Estratos Principales". Así es como la explican usando conceptos sencillos:

1. El problema del "Viaje en el Tiempo"

Para saber si una zapatilla funciona, necesitas saber qué habría pasado si un corredor nunca hubiera dejado de usarla. Pero no puedes viajar en el tiempo. Solo puedes ver lo que realmente sucedió.

Ves a un corredor que usó la Zapatilla A durante 10 minutos y luego abandonó.
No sabes si habría abandonado incluso si le hubieran asignado la Zapatilla B.
No sabes si habría seguido corriendo si le hubieran asignado la Zapatilla A.

Como no puedes ver el "qué habría pasado", estos grupos de corredores son invisibles (latentes). El artículo llama a estos grupos invisibles "Estratos Principales".

2. Los Cuatro Equipos Invisibles

Los autores imaginan que cada corredor pertenece a uno de cuatro equipos invisibles, basándose en cómo reaccionaría a las zapatillas, independientemente de cuál realmente recibió:

Los "Siempre-Continuadores": Personas que seguirían usando la zapatilla sin importar cuál recibieran. (Estas son las personas que realmente queremos estudiar para ver si la zapatilla funciona).
Los "Siempre-Abandonadores": Personas que abandonarían sin importar qué zapatilla recibieran.
Los "Cambiantes": Personas que abandonarían si recibieran la zapatilla "mala", pero seguirían si recibieran la zapatilla "buena".
Los "Cambiantes Inversos": Personas que abandonarían si recibieran la zapatilla "buena", pero seguirían si recibieran la zapatilla "mala".

Dado que no puedes ver en qué equipo está una persona, debes usar matemáticas para adivinar.

3. Dos Maneras de Adivinar los Equipos Invisibles

El artículo enseña dos "trucos de magia" matemáticos diferentes para separar estos equipos invisibles y calcular los resultados:

Método 1: El Modelo de Mezcla (El Enfoque de la "Licuadora")
Imagina que tienes un batido hecho de cuatro frutas diferentes (los cuatro equipos). Puedes probar el batido (los datos), pero no puedes ver las frutas individuales. Este método utiliza una computadora para "des-mezclar" el batido. Hace suposiciones sobre los ingredientes basándose en el sabor y la receta (las suposiciones). Es muy flexible, pero requiere mucha potencia de computación y suposiciones cuidadosas.
Método 2: El Método de Ponderación (El Enfoque de la "Balanza")
Este método es como poner pesas en una balanza. Observa a los corredores que sí abandonaron e intenta encontrar corredores que no abandonaron pero que se ven exactamente iguales (misma edad, misma salud, etc.). Luego "pondera" los datos para fingir que los equipos invisibles son visibles. Este método es más rápido y a menudo más preciso, pero depende de una regla estricta: que las razones "invisibles" para abandonar estén completamente explicadas por la información que ya tenemos (como la edad o la salud).

4. La Prueba del Mundo Real: El Ensayo sobre el Cáncer

Para demostrar que estos métodos funcionan, los autores los probaron en un estudio médico real sobre cáncer de riñón.

El Escenario: Se administró a los pacientes un nuevo fármaco o un fármaco estándar. Muchos dejaron de tomar el nuevo fármaco debido a efectos secundarios (toxicidad).
El Objetivo: Querían saber: "Si los pacientes que dejaron el nuevo fármaco hubieran podido seguir tomándolo, ¿habrían vivido más tiempo?"
El Resultado: Ambos métodos coincidieron en el panorama general:
- Para los "Siempre-Continuadores" (las personas que podían tolerar el fármaco), el nuevo fármaco no pareció marcar una gran diferencia en el tiempo de supervivencia en comparación con el fármaco antiguo.
- Sin embargo, las matemáticas mostraron que los resultados eran inciertos. Los "intervalos de confianza" (el margen de error) eran muy amplios. Es como decir: "La nueva zapatilla podría ayudar, podría perjudicar o podría no hacer nada; simplemente no podemos estar seguros todavía".

5. La Prueba de Seguridad "Qué Pasaría Si" (Análisis de Sensibilidad)

Dado que estos métodos dependen de adivinar sobre personas invisibles, los autores enfatizan la importancia del Análisis de Sensibilidad.
Piensa en esto como una prueba de estrés. Preguntas: "¿Qué pasaría si mi suposición sobre los equipos invisibles fuera ligeramente incorrecta?"

Si la respuesta cambia drásticamente al ajustar la suposición, el resultado es frágil.
Si la respuesta se mantiene aproximadamente igual, el resultado es robusto.
El artículo muestra que incluso cuando cambiaron sus suposiciones, la conclusión principal (que el fármaco no ayudó claramente a los "siempre-continuadores") permaneció igual.

Resumen

Este artículo es una guía para científicos que desean mirar más allá del "ruido" de las personas que abandonan tratamientos en ensayos clínicos. Les enseña cómo usar matemáticas avanzadas para aislar el grupo específico de personas que podrían adherirse a un tratamiento, para ver si el tratamiento realmente funciona para ellos.

Los autores concluyen que, aunque esta estrategia es poderosa y ofrece perspectivas más profundas que los métodos estándar, es compleja y a menudo da como resultado respuestas inciertas porque estamos tratando de medir cosas que no podemos observar directamente. Instan a los científicos a usar estas herramientas con cuidado, verificar sus suposiciones y utilizar ambos métodos (la "Licuadora" y la "Balanza") para ver si coinciden.

Resumen Técnico: Implementación de la Estrategia del Estrato Principal para Eventos Intercurrentes con Resultados de Supervivencia

Planteamiento del Problema
Los ensayos clínicos encuentran con frecuencia eventos intercurrentes (EI)—eventos posteriores a la aleatorización que afectan la interpretación o la existencia de las mediciones de los resultados. El addendum ICH E9 (R1) introdujo el marco de estimandos para abordar los EI, ofreciendo cinco estrategias: política de tratamiento, hipotética, estrato principal, durante el tratamiento y compuesta. Entre estas, la estrategia del estrato principal es la más desafiante conceptual y técnicamente, ya que define los efectos del tratamiento en subpoblaciones no observadas (latentes) basándose en estados de EI contrafactuales. Aunque el marco está establecido, la orientación práctica para implementar la estrategia del estrato principal, particularmente con resultados de supervivencia (tiempo hasta el evento), sigue siendo limitada. La literatura existente se centra a menudo en principios generales o en resultados no censurados, dejando un vacío en la práctica regulatoria y clínica sobre cómo estimar estos efectos cuando está presente la censura.

Metodología
El artículo se centra en un escenario específico y común: un tratamiento binario y un único EI binario (interrupción del tratamiento). Define el estimando objetivo como el efecto causal principal de supervivencia (SPCE) dentro de estratos principales específicos, concretamente el estrato "siempre continuador" ( $U=(0,0)$ ), que representa a los pacientes que continuarían el tratamiento independientemente de la asignación.

Los autores revisan y comparan dos enfoques de estimación principales para resultados de supervivencia:

Enfoque de Modelado de Mezclas (Bayesiano):
- Concepto: Trata los datos observados como una mezcla de estratos latentes. Emplea un modelo de estratos (regresión logística multinomial) para predecir la pertenencia al estrato principal (puntuaciones principales) y un modelo de resultados (riesgos proporcionales Weibull-Cox) para modelar la supervivencia dentro de los estratos.
- Supuestos: Se basa en la asignación no confusa, la monotonicidad (por ejemplo, es más probable que el tratamiento activo cause la interrupción) y, a menudo, el supuesto de Restricción de Exclusión (RE) (el tratamiento no tiene efecto en los estratos donde ocurre el EI independientemente de la asignación, por ejemplo, "siempre interrumpidores").
- Implementación: Utiliza inferencia bayesiana (MCMC/HMC) para manejar la pertenencia no observada a los estratos, implementada mediante el paquete R PStrata.
Enfoque de Ponderación por Puntuación Principal (Frecuentista):
- Concepto: Un estimador "múltiplemente robusto" que evita la modelización directa de estratos latentes mediante el uso de ponderación. Se basa en el supuesto de Ignorabilidad Principal (IP), que postula que, condicionado a las covariables, las funciones de supervivencia potenciales son idénticas entre estratos específicos (por ejemplo, $U=11$ y $U=01$ ).
- Supuestos: Requiere asignación no confusa, monotonicidad e IP.
- Implementación: Implica estimar cuatro modelos: puntuación de propensión, puntuación principal (derivada de las probabilidades de EI observadas), tiempo hasta el evento y tiempo hasta la censura. Utiliza ponderación por probabilidad inversa para ajustar por confusión. Implementado mediante el paquete R mrPStrata.

Contribuciones Clave

Tutorial e Implementación: El artículo proporciona un tutorial exhaustivo que cierra la brecha entre la estratificación principal teórica y la implementación práctica para datos de supervivencia.
Software y Código: Detalla el uso de dos paquetes R específicos (PStrata y mrPStrata) y proporciona código R de ejemplo para datos sintéticos y reales.
Marco de Análisis de Sensibilidad: Los autores elaboran métodos para evaluar la robustez de los resultados frente a violaciones de supuestos clave (monotonicidad, RE e IP) utilizando parámetros de sensibilidad (por ejemplo, $\xi$ para IP, $\zeta$ para monotonicidad).
Estudio de Caso: Los métodos se aplican al ensayo CALGB 90206 (carcinoma de células renales metastásico), reanalizando el efecto de bevacizumab más interferón alfa frente a la monoterapia con interferón alfa sobre la supervivencia global, teniendo en cuenta la interrupción del tratamiento.
Estudio de Simulación: Se realizaron simulaciones extensas que imitan el ensayo CALGB 90206 para evaluar las características operativas (sesgo, cobertura, precisión) de ambos métodos bajo diversas violaciones de supuestos.

Resultados

Hallazgos del Estudio de Caso: En el reanálisis de CALGB 90206, ambos métodos indicaron heterogeneidad en los efectos del tratamiento a través de los estratos principales. Para el estrato objetivo "siempre continuador", la intervención mostró un efecto nulo sobre la supervivencia. El estrato "siempre interrumpidor" mostró un efecto dañino, mientras que otros estratos mostraron efectos protectores.
Precisión e Incertidumbre: El método de ponderación produjo intervalos de confianza significativamente más estrechos (mayor precisión) en comparación con el modelo de mezclas, atribuido al supuesto de IP más fuerte. Sin embargo, ambos métodos produjeron intervalos creíbles/de confianza amplios que incluían cero para el estrato objetivo principal, lo que llevó a resultados inconcluyentes sobre la eficacia de la intervención para los continuadores.
Sensibilidad: Los resultados fueron generalmente robustos a las variaciones en los parámetros de sensibilidad para IP y monotonicidad, aunque el modelo de mezclas mostró mayor incertidumbre sin supuestos restrictivos como la RE.
Simulación: Las simulaciones confirmaron que ambos métodos pueden recuperar los efectos causales verdaderos para estratos con tamaños de muestra suficientes (por ejemplo, 00 y 11) incluso con violaciones leves de supuestos. Sin embargo, para estratos con pocas unidades (por ejemplo, 10 o 01), ambos métodos produjeron estimaciones poco fiables con intervalos amplios, destacando la dificultad intrínseca de identificar subpoblaciones latentes pequeñas.

Significado y Afirmaciones
El artículo afirma proporcionar un recurso necesario para profesionales y reguladores para implementar la estrategia del estrato principal para resultados de supervivencia, un área previamente considerada inaccesible. Hace hincapié en que, aunque la estrategia ofrece conocimientos clínicos refinados más allá del análisis estándar de Intención de Tratar (ITT) al caracterizar la heterogeneidad del efecto del tratamiento, está plagada de grandes incertidumbres incluso en escenarios simples de EI binario.

Los autores concluyen modestamente que:

La estrategia del estrato principal es conceptual y técnicamente compleja, y su adopción requiere una consideración cuidadosa de la plausibilidad de los supuestos causales subyacentes (monotonicidad, RE, IP).
No existe un único método "mejor"; la elección depende del contexto clínico y de la plausibilidad de los supuestos. Recomiendan analizar los datos con ambos métodos; resultados concordantes otorgan credibilidad, mientras que resultados discordantes sugieren violaciones de supuestos.
El análisis de sensibilidad no es opcional sino esencial para interpretar los resultados, ya que los supuestos requeridos para la identificación no son comprobables a partir de los datos observados únicamente.
La estrategia es más adecuada para manejar un único EI; extenderla a múltiples EI conduce a un aumento exponencial de estratos, a menudo haciendo inviable la estimación sin supuestos fuertes y potencialmente poco realistas.