👁️ ophthalmology

RetFit: A Novel Deep Learning-Based Biomarker of Cardiorespiratory Fitness Derived From the Retina

본 연구는 망막 안저 영상을 통해 심폐 지구력을 추정하는 새로운 딥러닝 기반 바이오마커인 RetFit을 소개하며, 이는 전통적인 운동 부하 검사를 대체할 수 있는 확장 가능하고 비침습적인 대안을 제공하는 동시에 심혈관 사건 및 사망률에 대한 강력한 예후 가치를 입증한다.

원저자: Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Berg

게시일 2026-01-26

📖 3 분 읽기☕ 가벼운 읽기

CC BY 4.0

원저자: Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Bergmann, S., Presby, D. M.

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

핵심 아이디어: 스냅샷으로 측정하는 체력 점수

여러분이 얼마나 건강한지 알고 싶다고 상상해 보세요. 보통은 마스크를 쓰고 숨이 찰 때까지 러닝머신 위를 달려서 산소 섭취량을 측정합니다. 이것이 "골드 스탠다드(표준 방식)"이지만, 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸리며 특수 장비와 코치가 필요합니다.

이 논문은 RetFit라는 새로운 도구를 소개합니다. RetFit을 "체력 탐정"이라고 생각해보세요. 이 탐정은 여러분의 눈 뒷부분을 찍은 단순하고 비침습적인 사진(망막 이미지)을 보고, 초지능형 컴퓨터 두뇌(인공지능)를 사용하여 여러분의 심폐 체력 수준을 추측합니다.

저자들은 이를 "바이오마커(biomarker)"라고 부르는데, 이는 단순히 '생물학적 단서'라는 뜻의 멋진 표현입니다. 그들의 말은 이렇습니다: 당신의 눈은 심장과 폐 건강에 대한 비밀 지도를 품고 있으며, 우리는 그것을 읽어내는 방법을 찾아냈다.

"안구 스캐너"를 만든 방법

연구진은 57,000명 이상의 건강 데이터를 포함하고 있는 UK Biobank라는 거대한 데이터베이스를 사용했습니다.

학습: 연구진은 이 사람들의 눈 사진을 찍고, 이를 실제 체력 점수(최대 운동 부하가 아닌, 약간 더 쉬운 버전의 운동 테스트로 추정된 점수)와 결합했습니다.
AI: 연구진은 최첨단 AI 모델("Vision Transformer")에게 눈 사진을 보고 높은 체력과 낮은 체력에 매칭되는 패턴을 학습하도록 가르쳤습니다.
결과: AI는 RetFit이라는 새로운 점수를 만들어냈습니다. 이는 운동 테스트를 완벽하게 복제한 것은 아니지만(약 20% 정도만 일치함), 독특하고 강력한 신호를 포착해 냅니다.

RetFit이 알려주는 것 ( "수정구슬" 효과)

이 논문에서 가장 흥식한 부분은 RetFit이 미래를 어떻게 예측하는가 하는 점입니다. 연구진은 RetFit이 누가 병에 걸리거나 사망할지를 예측할 수 있는지 테스트했고, 결과는 놀라울 정도로 좋았습니다.

심장마비 예측기: 만약 RetFit 점수가 낮다면, 미래에 심장마비나 뇌졸중이 발생할 위험이 높습니다. 논문에 따르면 RetFit은 고혈압이나 흡연 같은 다른 위험 요인을 고려한 후에도 전통적인 운동 테스트 점수보다 이러한 사건들을 더 잘 예측했습니다.
장수 예측기: 낮은 RetFit 점수는 모든 원인에 의한 사망 위험 증가와도 연결되었습니다.
"추가적인" 정보: 논문은 RetFit과 운동 테스트 점수(SETCRF)가 서로 다른 렌즈를 통해 몸을 바라보고 있다고 주장합니다. 두 점수는 서로 아는 정보는 일부 겹치지만 서로 다른 비밀을 가진 두 친구처럼 적당히 관련되어 있을 뿐입니다. RetFit은 표준 테스트가 놓치는 "아임상적(subclinical)" 혈관 건강, 즉 혈관의 미세한 변화를 포착하는 것으로 보입니다.

"유전적 미스터리"

RetFit이 왜 작동하는지 이해하기 위해 연구진은 참가자들의 DNA를 조사했습니다.

다른 유전자: 연구진은 Retfit과 연결된 유전자가 운동 테스트와 연결된 유전자와 완전히 다르다는 것을 발견했습니다.
비유: 운동 테스트가 자동차의 엔진을 점검하는 것(심장 근육이 어떻게 작동하는지)이라면, RetFit은 자동차가 달리는 '도로'를 점검하는 것(혈관과 신경계)과 같습니다.
뇌와의 연결: 흥미롭게도 RetFit은 뇌 발달 및 시각과 관련된 유전자와 연결되어 있었으며, 이는 RetFit이 단순히 심장뿐만 아니라 신경계와 혈관이 어떻게 함께 작동하는지를 보여주는 창구임을 시사합니다.

AI가 살펴본 "지도"

AI는 눈 사진에서 무엇을 찾아야 할지 어떻게 알았을까요?

어텐션 맵(Attention Map): 연구진은 AI에게 눈 사진의 어느 부분을 "보고" 있는지 보여달라고 요청했습니다. AI는 망막의 혈관에 집중했습니다.
핵심 특징: AI가 사용한 가장 중요한 단일 특징은 **동맥이 갈라지는 횟수(분기점)**였습니다. 이것을 나무에 비유해 보세요: 가지가 많고 복잡한 건강한 나무는 효율적인 시스템을 의미합니다. 반면 가지가 드문드문한 나무는 힘겨워하는 시스템을 의미합니다.

다른 마을에서의 검증 (Validation)

이 결과가 영국에만 국한된 우연이 아니라는 것을 증명하기 위해, 연구진은 네덜란드와 스위스의 두 그룹을 대상으로 AI를 테스트했습니다.

결과: 이 새로운 그룹들은 운동 테스트 데이터가 없었음에도 불구하고, RetFit 점수는 여전히 심장 질환과 사망을 성공적으로 예측했습니다. 이는 이 도구가 학습에 사용된 집단뿐만 아니라 다양한 인구 집단에서도 작동한다는 것을 입증합니다.

결론

논문은 RetFit이 체력과 건강 위험을 추정할 수 있는 강력하고 확장 가능하며 접근하기 쉬운 방법이라고 결론짓습니다.

중요한 이유: 이는 이미 많은 사람이 받고 있는 정기적인 안과 검진을 강력한 건강 체크업으로 바꿔줍니다.
한계점: 저자들은 이것이 운동을 대체하는 것이 아니라 하나의 '새로운 도구'임을 강조합니다. 그들은 RetFit이 전통적인 체력 테스트와는 구별되면서도 상호 보완적인, 특정 유형의 건강 정보(혈관 및 신경계 건강)를 포착한다는 점을 분명히 합니다.

요약하자면: 당신의 눈은 심장으로 가는 창문이며, 이 새로운 AI 도구는 그 창문을 읽어 우리가 실제로 얼마나 건강한지를 알려주는 법을 배우고 있습니다.

기술 요약: RetFit – 망막에서 유도된 심폐 체력 기반 딥러닝 바이오마커

문제 제기
심폐 체력(Cardiorespiratory fitness, CRF)은 심혈관 사건 및 전사 사망률의 강력하고 독립적인 예측 인자이며, 종종 전통적인 위험 요인보다 우수한 성능을 보입니다. 그러나 최대 심폐 운동 검사(CPEX)와 같은 골드 표준 측정법은 전문 장비, 숙련된 인력, 피험자의 최대 신체적 노력을 필요로 하는 자원 집약적인 특성 때문에 임상적 활용에 한계가 있습니다. 하최대 운동 검사(SETCRF)나 비운동 추정치는 대안을 제공하지만, 혈관 건강을 포착할 수 있는 확장 가능하고 비침습적인 대리 지표에 대한 필요성이 존재합니다. 망막 컬러 안저 사진(CFI)은 전신 혈관 건강을 보여주는 비침는 침습적인 창 역할을 하며 전신 혈관 위험 요인을 예측하는 데 유망한 것으로 입증되었으나, CRF를 추정하는 잠재력은 아직 탐구되지 않았습니다.

방법론
본 연구는 최첨단 딥러닝을 사용하여 CFI로부터 도출된 새로운 CRF 추정치인 RetFit를 소개합니다. 방법론은 세 가지 주요 단계로 구성되었습니다:

모델 개발 및 훈련:
- 데이터 소스: 저자들은 UK Biobank(UKBB) 코호트를 활용하여, 하최대 운동 검사(SETCRF 값 제공)를 수행하고 고품질의 CFI를 보유한 유전형 분석 대상자 57,588명을 선정하였습니다. 이를 통해 102,826장의 이미지를 확보했습니다.
- 아키텍처: Vision Transformer(ViT) 모델, 구체적으로 사전 훈련된 RETFound 파운데이션 모델을 사용하여 CFI로부터 SETCRF를 예측하도록 미세 조정(fine-tuning)하였습니다.
- 훈련 전략: 모델은 웜업 단계를 포함한 50 에포크(epoch) 동안 훈련되었으며, 코사인 어닐링(cosine annealing)이 적용되었습니다. Leave-one-out 설계를 적용한 5-겹 교차 검증 전략이 사용되었습니다. 좌안과 우안에 대해 별도의 모델을 미세 조정하였으며, 양안 이미지가 있는 피험자의 경우 예측값을 평균화하였습니다.
- 품질 관리: 인간 판독자를 기준으로 훈련된 CNN 기반 품질 평가를 사용하여 상위 75%의 이미지를 선택하였습니다.
검증 및 벤치마킹:
- 내부 벤치마킹: RetFit를 UKBB 내의 실제 값인 SETCRF와 벤치마킹하였습니다.
- 외부 검증: CRF가 측정되지 않은 두 개의 독립적인 코호트인 로테르담 연구(Rotterdam Study, N=8,885)와 CoLaus 연구(N=2,260)에서 모델의 일반화 가능성을 테스트하였습니다.
- 연관성: 성별, 연령, BMI, 사회경제적 지위를 보정한 후, 21개의 이진 질병 결과 및 15개의 연속적 위험 요인과의 연관성을 평가하기 위해 회귀 분석(선형 및 로지스틱)을 수행하였습니다.
- 예후 분석: Cox 비례 위험 모델을 사용하여 심혈관 사건 및 전사 사망에 대한 RetFit의 예측 능력을 평가하였으며, 이를 SETCRF와 비교하여 미조정 모델 및 완전 조정 모델(Framingham 유사 위험 요인 포함)에서의 성능을 확인하였습니다.
유전 및 해석 가능성 분석:
- 유전학: REGENIE를 사용하여 RetFit와 SETCRF 모두에 대한 전전장 유전체 연관 분석(GWAS)을 수행하였습니다. PascalX를 사용하여 유전자 및 경로 농축 분석을 수행하였고, GCTA를 사용하여 유전율을 추정하였습니다.
- 해석 가능성: Vision Transformer의 어텐션 맵(Attention maps)을 생성하여 예측을 주도하는 이미지 영역을 식별하였습니다. 또한, VascX 파이프라인을 사용하여 18가지 정량적 망막 혈관 특징(Tangible Image Features, TIFs)을 추출하고, RetFit 및 SETCRF와의 상관관계를 평가하였습니다.

주요 결과

예측 성능: RetFit는 SETCRF와 중간 정도의 양의 상관관계( $r=0.45$ , $R^2=0.20$ )를 보였으며, 이는 RetFit가 구별되면서도 관련된 신호를 포착하고 있음을 나타냅니다.
질병 및 위험 요인 연관성: UKBB에서 RetFit는 21개 중 20개의 이진 건강 결과 및 15개 연속 위험 요인 모두와 유의미한 연관성을 보였습니다. 많은 경우, RetFit는 SETCRF가 포착하지 못한 고유한 정보(예: 백내장, 동맥경화증, 예기적 기억력)를 제공하였습니다. 이러한 연관성은 로테르담 및 CoLaus 코호트에서도 대부분 재현되었습니다.
예후 능력:
- 심혈관 사건: RetFit는 UKBB(보정된 HR=0.936 per SD increase) 및 로테르담 연구(보정된 HR=0.813)에서 심혈관 사건에 대한 예후 인자였습니다. 특히, 완전 조정 모델에서 SETCRF는 유의성을 잃었으나( $p=0.065$ ), RetFit는 유의미한 예측 인자로 남았습니다. RetFit를 포함한 모델에 SETCRF를 추가하면 모델 적합도가 크게 향상되었으나, 그 반대의 경우는 그렇지 않았습니다.
- 사망률: RetFit와 SETCRF 모두 전체 사망률을 예측하였으나, UKBB에서 RetFit의 성능은 완전 조정 후 더 크게 저하되었습니다.
유전적 구조: GWAS 결과, RetFit와 SETCRF는 서로 분리된 유전적 구조를 가짐이 밝혀졌습니다. RetFit는 41개 유전자(안구 이상, 세포 발달 및 신경계 경로에 농축됨)와 연관된 반면, SETCRH는 25개 유전자(심혈관 경로에 농축됨)와 연관되었습니다. 두 지표 간의 유전적 상관관계는 낮았습니다( $r_g=0.09$ ).
해석 가능성: 어텐션 맵은 상위 혈관 영역을 강조하였습니다. 혈관 특징 중에서는 **동맥 분기 수(number of arterial bifurcations)**가 RetFit와 가장 강한 연관성( $\beta=0.287$ )을 보인 반면, 혈관 밀도 비율은 SETCRF와 가장 강하게 연관되었습니다.

의의 및 주장
본 논문은 RetFit가 CRF를 추정하고 전신 건강을 평가하기 위한 새롭고 확장 가능하며 접근 가능한 바이오마커라고 주장합니다. 주요 의의는 다음과 같습니다:

확장성: 운동 테스트를 수행할 수 없는 대규모 인구 집단에서 CRF를 추정할 수 있는 방법을 제공합니다. 이는 일상적인 망막 영상을 활용합니다.
구별되는 생물학적 통찰: 본 연구는 RetFit가 단순히 운동 수행 능력의 대리 지표가 아니라, 분리된 유전적 구조와 조정된 모델에서의 우수한 예후 능력을 통해 입증되었듯, 망막 미세혈관 및 신경계 발달과 관련된 독특한 차원의 전신 건강을 포착한다고 상정합니다.
임상적 유용성: 질병 상태와의 일관된 연관성과 외부 코호트에서의 강력한 예후 능력을 입증함으로써, RetFit는 최대 운동 테스트를 수행하기 어려운 허약 계층이나 노인 인구의 위험 계층화에 있어 망막 영상의 활용 가능성을 뒷받침합니다.

저자들은 RetFit가 VO2max의 생리학적 측정을 완전히 복제하지는 못하더라도, 혈관 건강과 질병 위험을 나타내는 강력한 이미지 유도 지표로서 전통적인 체력 측정치를 보완하는 역할을 한다고 결론지었습니다.