RetFit: A Novel Deep Learning-Based Biomarker of Cardiorespiratory Fitness Derived From the Retina

Resumo Técnico: RetFit – Um Biomarcador de Aptidão Cardiorrespiratória Baseado em Aprendizado Profundo Derivado da Retina

Definição do Problema
A aptidão cardiorrespiratória (ACR) é um preditor robusto e independente de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas, frequentemente superando fatores de risco tradicionais. No entanto, sua utilidade clínica é limitada pela natureza intensiva em recursos dos métodos de medição padrão-ouro, como o teste de exercício cardiopulmonar máximo (TECP), que requer equipamentos especializados, pessoal treinado e esforço físico máximo dos sujeitos. Embora testes de exercício submáximos (SETCRF) e estimativas não baseadas em exercício ofereçam alternativas, há uma necessidade de proxies escaláveis e não invasivos que capturem a saúde vascular. As Imagens de Fundo de Olho Coloridas (IFOC) da retina fornecem uma janela não invasiva para a saúde vascular sistêmica e têm mostrado promessa na predição de fatores de risco cardiovascular, embora seu potencial para estimar a ACR permaneça inexplorado.

Metodologia
O estudo introduz o RetFit, um novo estimador de ACR derivado de IFOCs usando aprendizado profundo de última geração. A metodologia envolveu três fases primárias:

1. Desenvolvimento e Treinamento do Modelo:

   • Fonte de Dados: Os autores utilizaram a coorte UK Biobank (UKBB), selecionando 57.588 participantes genotipados que foram submetidos a testes de exercício submáximo (fornecendo valores de SETCRF) e possuíam IFOCs de alta qualidade. Isso resultou em 102.826 imagens.
   • Arquitetura: Um modelo de Vision Transformer (ViT), especificamente o modelo de fundação pré-treinado RETFound, foi ajustado (fine-tuned) para prever o SETCRF a partir das IFOCs.
   • Estratégia de Treinamento: O modelo foi treinado ao longo de 50 épocas com uma fase de warm-up seguida de cosine annealing. Uma estratégia de validação cruzada de 5 dobras com um design de leave-one-out foi empregada. Modelos separados foram ajustados para olhos esquerdos e direitos, e as predições foram calculadas pela média para sujeitos com imagens bilaterais.
   • Controle de Qualidade: Uma avaliação de qualidade baseada em CNN, treinada em graduadores humanos, foi utilizada para selecionar os 75% superiores das imagens.

2. Validação e Benchmarking:

   • Benchmarking Interno: O RetFit foi comparado ao ground-truth do SETCRF dentro da UKBB.
   • Validação Externa: A generalizabilidade do modelo foi testada em duas coortes independentes onde a CRF não foi medida: o Estudo de Rotterdam (N=8.885) e o Estudo CoLaus (N=2.260).
   • Associações: Análises de regressão (linear e logística) foram realizadas para avaliar as associações entre o RetFit e 21 desfechos de doenças binárias e 15 fatores de risco contínuos, ajustando para sexo, idade, IMC e status socioeconômico.
   • Análise Prognóstica: Modelos de Riscos Proporcionais de Cox foram usados para avaliar a capacidade do RetFit em prever eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas, comparando seu desempenho ao SETCRF em modelos não ajustados e totalmente ajustados (incluindo fatores de risco do tipo Framingham).

3. Análise Genética e de Interpretabilidade:

   • Genética: Estudos de Associação de Genoma Amplo (GWAS) foram conduzidos tanto para RetFit quanto para SETCRF utilizando REGENIE. Análises de enriquecimento de genes e vias foram realizadas com PascalX, e a herdabilidade foi estimada usando GCTA.
   • Interpretabilidade: Mapas de atenção foram gerados a partir do Vision Transformer para identificar as regiões da imagem que impulsionam as predições. Adicionalmente, 18 características vasculares retinianas quantitativas (Características de Imagem Tangíveis ou TIFs) foram extraídas usando o pipeline VascX para avaliar sua correlação com RetFit e SETCRF.

Principais Resultados

• Desempenho de Predição: O RetFit demonstrou uma correlação positiva moderada com o SETCRF ($r=0,45$, $R^2=0,20$), indicando que captura um sinal distinto, porém relacionado.
• Associações com Doenças e Fatores de Risco: Na UKBB, o RetFit foi significativamente associado a 20 dos 21 desfechos de saúde binários e a todos os 15 fatores de risco contínuos. Em muitos casos, o RetFit forneceu informações únicas não capturadas pelo SETCRF (ex: catarata, aterosclerose, memória prospectiva). Essas associações foram amplamente reproduzidas nas coortes de Rotterdam e CoLaus.
• Poder Prognóstico:
  • Eventos Cardiovasculares: O RetFit foi prognóstico para eventos cardiovasculares na UKBB (HR=0,936 por aumento de 1 SD, ajustado) e no Estudo de Rotterdam (HR=0,813, ajustado). Notavelmente, em modelos totalmente ajustados, o RetFit permaneceu um preditor significativo enquanto o SETCRF não o foi ($p=0,065$). Adicionar o RetFit a um modelo contendo o SETCRF melhorou significativamente o ajuste do modelo, enquanto o inverso não ocorreu.
  • Mortalidade: Tanto o RetFit quanto o SETCRF predisseram a mortalidade geral, embora o desempenho do RetFit tenha degradado mais significativamente após o ajuste total na UKBB.
• Arquitetura Genética: O GWAS revelou que o RetFit e o SETCRF possuem arquiteturas genéticas disjuntas. O RetFit foi associado a 41 genes (enriquecidos em anormalidades oculares, desenvolvimento celular e vias do sistema nervoso), enquanto o SETCRF foi associado a 25 genes (enriquecidos em vias cardiovasculares). A correlação genética entre ambos foi baixa ($r_g=0,09$).
• Interpretabilidade: Mapas de atenção destacaram os leitos vasculares superiores. Entre as características vasculares, o número de bifurcações arteriais mostrou a associação mais forte com o RetFit ($\beta=0,287$), enquanto a razão de densidade vascular foi a mais fortemente associada ao SETCRF.

Significância e Alegações
O artigo afirma que o RetFit representa um biomarcador de nova geração, escalável e acessível para estimar a CRF e avaliar a saúde sistêmica. Sua principal significância reside em:

1. Escalabilidade: Oferece um método para estimar a CRF em grandes populações onde testes de exercício não estão disponíveis, utilizando imagens retinianas de rotina.
2. Insight Biológico Distinto: O estudo postula que o RetFit não é meramente um proxy para o desempenho do exercício, mas captura uma dimensão única da saúde sistêmica relacionada à microvasculatura retiniana e ao desenvolvimento do sistema nervoso, evidenciado por sua arquitetura genética distinta e poder prognóstico superior para eventos cardiovasculares em modelos ajustados.
3. Utilidade Clínica: Ao demonstrar associações consistentes com estados de doença e forte valor prognóstico em coortes externas sem medição de CRF, o RetFit apoia o uso de imagens retinianas para estratificação de risco tanto em contextos clínicos quanto de saúde pública, particularmente para populações frágeis ou idosas que não podem submeter-se a testes de exercício máximo.

Os autores concluem que, embora o RetFit não replique totalmente a medição fisiológica do VO2max, ele serve como um poderoso indicador derivado de imagem da saúde vascular e do risco de doenças, que complementa as métricas de aptidão tradicionais.