👁️ ophthalmology

RetFit: A Novel Deep Learning-Based Biomarker of Cardiorespiratory Fitness Derived From the Retina

Deze studie introduceert RetFit, een nieuwe op deep learning gebaseerde biomarker die de cardiorespiratoire fitheid schat op basis van fundusfoto's van het netvlies, waarbij een sterke prognostische waarde voor cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit wordt aangetoond terwijl het een schaalbaar, niet-invasief alternatief biedt voor traditionele inspanningstesten.

Oorspronkelijke auteurs: Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Berg

Gepubliceerd 2026-01-26

📖 5 min leestijd🧠 Diepgaand

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Bergmann, S., Presby, D. M.

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer

Het Grote Idee: Een Fitnessscore uit een Momentopname

Stel je voor dat je wilt weten hoe fit iemand is. Normaal gesproken zou je die persoon op een loopband laten rennen tot hij buiten adem is, terwijl hij een masker draagt om de zuurstof te meten. Dit is de "gouden standaard", maar het is duur, kost veel tijd en vereist speciale apparatuur en een coach.

Dit artikel introduceert een nieuw hulpmiddel genaamd RetFit. Zie RetFit als een "fitnessdetective" die naar een eenvoudige, niet-invasieve foto van de achterkant van je oog kijkt (een retinale afbeelding) en een superintelligent computerbrein (Artificiële Intelligentie) gebruikt om je cardiorespiratoire fitnessniveau te raden.

De auteurs noemen dit een "biomarker", wat gewoon een chique woord is voor een biologische aanwijzing. Ze zeggen eigenlijk: Je ogen bevatten een geheime kaart van je hart- en longgezondheid, en wij hebben een manier gevonden om deze te lezen.

Hoe ze de "Oogscanner" bouwden

De onderzoekers gebruikten een enorme database genaamd de UK Biobank, die gezondheidsgegevens bevat van meer dan 57.000 mensen.

De Training: Ze namen foto's van de ogen van deze mensen en koppelden deze aan hun werkelijke fitnessscores (die werden geschat met behulp van een submaximale inspanningstest, een iets minder zware versie van de loopbandtest).
De AI: Ze leerden een geavanceerd AI-model (een "Vision Transformer") om naar de oogfoto's te kijken en de patronen te herkennen die overeenkomen met een hoge of lage fitness.
Het Resultaat: De AI creëerde een nieuwe score genaamd RetFit. Het is geen perfecte kopie van de inspanningstest (ze kwamen slechts ongeveer 20% van de tijd overeen), maar het legt een uniek en krachtig signaal vast.

Wat RetFit ons vertelt (Het "Kristallen Bol"-effect)

Het meest opwindende deel van het artikel is wat RetFit voorspelt over de toekomst. De onderzoekers testten of RetFit kon voorspellen wie ziek zou worden of zou overlijden, en het werkte verrassend goed.

De Hartaanval-voorspeller: Als je een lage RetFit-score hebt, is de kans groter dat je in de toekomst een hartaanval of beroerte krijgt. Het artikel vond dat RetFit daadwerkelijk beter was in het voorspellen van deze gebeurtenissen dan de traditionele inspanningstest-score, zelfs nadat er rekening was gehouden met andere risico's zoals een hoge bloeddruk of roken.
De Levensduur-voorspeller: Een lage RetFit-score was ook gekoppeld aan een hoger risico op overlijden door alle oorzaken.
De "Extra" Informatie: Het artikel beweert dat RetFit en de inspanningstest-score (SETCRF) naar het lichaam kijken door verschillende lenzen. Ze zijn slechts matig met elkaar gerelateerd (zoals twee vrienden die sommige van dezelfde dingen weten, maar verschillende geheimen hebben). RetFit lijkt een specifiek type "subklinische" vasculaire gezondheid op te pikken — wat betekent dat het kleine veranderingen in je bloedvaten ziet die standaardtests missen.

Het "Genetische Mysterie"

Om te begrijpen waarom RetFit werkt, keken de onderzoekers naar het DNA van de deelnemers.

Verschillende Genen: Ze ontdekten dat de genen die gekoppeld zijn aan RetFit volledig verschillend zijn van de genen die gekoppeld zijn aan de inspanningstest.
De Analogie: Stel je voor dat de inspanningstest lijkt op het controleren van de motor van een auto (hoe het hartspierweefsel werkt). RetFit lijkt echter de weg te controleren waar de auto overheen rijdt (de bloedvaten en het zenuwstelsel).
Breinverbinding: Interessant genoeg was RetFit gekoppeld aan genen die betrokken zijn bij de hersenontwikkeling en het zicht, wat suggereert dat het een venster kan zijn naar hoe het zenuwstelsel en de bloedvaten samenwerken, en niet alleen naar het hart.

De "Kaart" waar de AI naar keek

Hoe wist de AI waar naar te kijken op de oogfoto?

De Attention Map: De onderzoekers vroegen de AI om aan te geven waar de AI naar keek op de oogfoto. De AI richtte zich sterk op de bloedvaten in het netvlies.
Het Belangrijkste Kenmerk: Het belangrijkste kenmerk waar de AI naar keek, was het aantal keren dat de slagaders vertakken (bifurcaties). Denk hierbij aan een boom: een gezonde, complexe boom met veel takken suggereert een gezond, efficiënt systeem. Een kale boom suggereert een systeem dat moeite heeft.

Testen in Andere Steden (Validatie)

Om er zeker van te zijn dat dit niet slechts een toevalstreffer was die specifiek was voor het VK, testten de onderzoekers hun AI op twee andere groepen mensen in Nederland en Zwitserland.

Het Resultaat: Zelfs hoewel deze nieuwe groepen geen gegevens van inspanningstesten hadden, slaagde de RetFit-scores er nog steeds in om hartziekten en sterfte te voorspellen. Dit bewijst dat het hulpmiddel werkt in verschillende populaties, niet alleen in de groep waarop het getraind is.

De Kern van het Verhaal

Het artikel concludeert dat RetFit een krachtige, schaalbare en toegankelijke manier is om fitness en gezondheidsrisico's in te schatten.

Waarom het ertoe doet: Het verandert een routine oogonderzoek (waar veel mensen al een oogonderzoek voor krijgen) in een krachtige gezondheidscheck.
De Beperking: De auteurs waarschuwen dat dit een nieuw hulpmiddel is, geen vervanging voor lichaamsbeweging. Ze benadrukken dat RetFit een specifiek type gezondheidsinformatie vastlegt (vasculaire en zenuwstelselgezondheid) die verschillend is van, maar complementair aan, traditionele fitness-testen.

Kortom: Je ogen zijn een venster naar je hart, en dit nieuwe AI-hulpmiddel leert dat venster te lezen om te vertellen hoe gezond we werkelijk zijn.

Technische Samenvatting: RetFit – Een op deep learning gebaseerde biomarker voor cardiorespiratoire fitness afgeleid uit het retina

Probleemstelling
Cardiorespiratoire fitness (CRF) is een robuuste, onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen en alle doodsoorzaken, waarbij het vaak traditionele risicofactoren overtreft. De klinische bruikbaarheid ervan wordt echter beperkt door het arbeidsintensieve karakter van de gouden standaard meetmethoden, zoals maximale cardiopulmonale exergietest (CPET), die gespecialiseerde apparatuur, getraind personeel en maximale fysieke inspanning van proefpersonen vereisen. Hoewel submaximale inspanningstesten (SETCRF) en niet-inspanningsgerelateerde schattingen alternatieven bieden, is er behoefte aan schaalbare, niet-invasieve proxies die de vasculaire gezondheid vastleggen. Retinale kleurfundusfoto's (CFI's) bieden een niet-invasief venster op de systemische vasculaire gezondheid en hebben veelbelovend gebleken bij het voorspellen van cardiovasculaire risicofactoren, maar hun potentieel om CRF te schatten blijft onverkend.

Methodologie
De studie introduceert RetFit, een nieuwe CRF-schatter afgeleid van CFI's met behulp van geavanceerde deep learning. De methodologie bestond uit drie primaire fasen:

Modelontwikkeling en training:
- Databron: De auteurs maakten gebruik van de UK Biobank (UKBB) cohort, waarbij 57.588 genotypische deelnemers werden geselecteerd die een submaximale inspanningstest hadden ondergaan (waardoor SETCRF-waarden beschikbaar kwamen) en over hoogwaardige CFI's beschikten. Dit leverde 102.826 afbeeldingen op.
- Architectuur: Een Vision Transformer (ViT) model, specifiek het voorgetrainde RETFound foundation model, werd fijn afgesteld (fine-tuned) om SETCRF te voorspellen vanuit CFI's.
- Trainingsstrategie: Het model werd getraind over 50 epochs met een warm-up fase gevolgd door cosine annealing. Een 5-voudige kruisvalidatiestrategie met een leave-one-out ontwerp werd toegepast. Afzonderlijke modellen werden fijn afgesteld voor het linker- en rechteroog, en voorspellingen werden gemiddeld voor subjecten met bilaterale afbeeldingen.
- Kwaliteitscontrole: Een CNN-gebaseerde kwaliteitsbeoordeling, getraind op menselijke beoordelaars, werd gebruikt om de top 75% van de afbeeldingen te selecteren.
Validatie en benchmarking:
- Interne benchmarking: RetFit werd gebenchmarkt tegen de grondwaarheid (SETCRF) binnen de UKBB.
- Externe validatie: De generaliseerbaarheid van het model werd getest in twee onafhankelijke cohorten waar CRF niet werd gemeten: de Rotterdam Study (N=8.885) en de CoLaus Study (N=2.260).
- Associaties: Regressieanalyses (lineair en logistiek) werden uitgevoerd om de associaties tussen RetFit en 21 binaire ziekteuitkomsten en 15 continue risicofactoren te beoordelen, gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, BMI en sociaaleconomische status.
- Prognostische analyse: Cox Proportional Hazard modellen werden gebruikt om het vermogen van RetFit te evalueren om cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit door alle doodsoorzaken te voorspellen, waarbij de prestaties van SETCRF werden vergeleken in ongecorrigeerde en volledig gecorrigeerde modellen (inclusief Framingham-achtige risicofactoren).
Genetische en interpreteerbaarheidsanalyse:
- Genetica: Genome-Wide Association Studies (GWAS) werden uitgevoerd voor zowel RetFit als SETCRF met behulp van REGENIE. Gen- en pathway-verrijkingsanalyses werden uitgevoerd met PascalX, en erfelijkheid werd geschat met behulp van GCTA.
- Interpreteerbaarheid: Attention maps werden gegenereerd vanuit de Vision Transformer om de regio's in de afbeelding te identificeren die de voorspellingen drijven. Daarnaast werden 18 kwantitatieve retinale vasculaire kenmerken (Tangible Image Features of TIF's) geëxtraheerd met behulp van de VascX-pipeline om de correlatie met RetFit en SETCRF te beoordelen.

Belangrijkste resultaten

Voorspellingsprestaties: RetFit vertoonde een matige positieve correlatie met SETCRF ( $r=0,45$ , $R^2=0,20$ ), wat aangeeft dat het een duidelijk maar gerelateerd signaal opvangt.
Ziekte- en risicofactorassociaties: In de UKBB was RetFit significant geassocieerd met 20 van de 21 binaire gezondheidsuitkomsten en alle 15 continue risicofactoren. In veel gevallen bood RetFit unieke informatie die niet door SETCRF werd gevangen (bijv. cataract, atherosclerose, prospectieve geheugenfuncties). Deze associaties werden grotendeels gereproduceerd in de Rotterdamse en CoLaus cohorten.
Prognostisch vermogen:
- Cardiovasculaire gebeurtenissen: RetFit was prognostisch voor cardiovasculaire gebeurtenissen in de UKBB (HR=0,936 per SD toename, gecorrigeerd) en de Rotterdam Study (HR=0,813, gecorrigeerd). Opvallend genoeg bleef RetFit in volledig gecorrigeerde modellen een significante voorspeller, terwijl SETCRF dat niet deed ( $p=0,065$ ). Het toevoegen van RetFit aan een model dat SETCRF bevatte, verbeterde de modelfit aanzienlijk, terwijl het omgekeerde niet het geval was.
- Mortaliteit: Zowel RetFit als SETCRF voorspelden algemene mortaliteit, hoewel de prestaties van RetFit sterker afnamen na volledige correctie in de UKBB.
Genetische architectuur: GWAS onthulde dat RetFit en SETCRF disjuncte genetische architecturen hebben. RetFit was geassocieerd met 41 genen (verrijkt in oogafwijkingen, celontwikkeling en zenuwstelselpaden), terwijl SETCRF geassocieerd was met 25 genen (verrijkt in cardiovasculaire paden). De genetische correlatie tussen de twee was laag ( $r_g=0,09$ ).
Interpreteerbaarheid: Attention maps benadrukten de superieure vasculaire bedden. Onder de vasculaire kenmerken vertoonde het aantal arteriële bifurcaties de sterkste associatie met RetFit ( $\beta=0,287$ ), terwijl de vasculaire dichtheidsratio het sterkst geassocieerd was met SETCRF.

Betekenis en claims
Het artikel claimt dat RetFit een nieuwe, schaalbare en toegankelijke biomarker vertegenwoordigt voor het schatten van CRF en het beoordelen van de systemische gezondheid. De primaire betekenis ligt in:

Schaalbaarheid: Het biedt een methode om CRF te schatten in grote populaties waar inspanningstesten niet beschikbaar zijn, gebruikmakend van routinematige retina-imaging.
Distinct biologisch inzicht: De studie stelt dat RetFit niet louter een proxy is voor inspanningsprestaties, maar een unieke dimensie van systemische gezondheid vangt die gerelateerd is aan de retinale microvasculatuur en zenuwstelselontwikkeling, zoals aangetoond door de disjuncte genetische architectuur en de superieure prognostische kracht voor cardiovasculaire gebeurtenissen in gecorrigeerde modellen.
Klinische bruikbaarheid: Door consistente associaties met ziektestaten en een sterke prognostische waarde in externe cohorten zonder CRF-metingen aan te tonen, ondersteunt RetFit het gebruik van retina-imaging voor risicostratificatie in zowel klinische als volksgezondheidscontexten, met name voor kwetsbare of oudere populaties die geen maximale inspanningstesten kunnen ondergaan.

De auteurs concluderen dat hoewel RetFit de fysiologische meting van VO2max niet volledig repliceert, het dient als een krachtige, uit afbeeldingen afgeleide indicator van vasculaire gezondheid en ziekterisico die traditionele fitnessmetingen aanvult.