RetFit: A Novel Deep Learning-Based Biomarker of Cardiorespiratory Fitness Derived From the Retina

Resumen Técnico: RetFit – Un biomarcador de la aptitud cardiorrespiratoria basado en aprendizaje profundo derivado de la retina

Planteamiento del problema
La aptitud cardiorrespiratoria (ACR) es un predictor robusto e independiente de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas, superando a menudo a los factores de riesgo tradicionales. Sin embargo, su utilidad clínica se ve limitada por la naturaleza intensiva en recursos de los métodos de medición estándar de oro, como las pruebas de ejercicio cardiopulmonar máximo (CPET), que requieren equipos especializados, personal capacitado y un esfuerzo físico máximo por parte de los sujetos. Si bien las pruebas de ejercicio submáximo (SETCRF) y las estimaciones sin ejercicio ofrecen alternativas, existe la necesidad de proxies escalables y no invasivos que capturen la salud vascular. Las imágenes de fondo de ojo color de la retina (CFI) proporcionan una ventana no invasiva a la salud vascular sistémica y han mostrado potencial para predecir factores de riesgo cardiovascular, aunque su capacidad para estimar la ACR sigue sin explorarse.

Metodología
El estudio presenta RetFit, un nuevo estimador de la ACR derivado de las CFI utilizando aprendizaje profundo de vanguardia. La metodología consistió en tres fases principales:

1. Desarrollo y entrenamiento del modelo:

   • Fuente de datos: Los autores utilizaron la cohorte del UK Biobank (UKBB), seleccionando 57.588 participantes genotipados que se sometieron a pruebas de ejercicio submáximo (proporcionando valores de SETCRF) y que contaban con CFI de alta calidad. Esto resultó en 102.826 imágenes.
   • Arquitectura: Se utilizó un modelo de Vision Transformer (ViT), específicamente el modelo fundacional preentrenado RETFound, para ajustar la predicción de SETCRF a partir de las CFI.
   • Estrategia de entrenamiento: El modelo fue entrenado durante 50 épocas con una fase de calentamiento seguida de un recocido de coseno (cosine annealing). Se empleó una estrategia de validación cruzada de 5 pliegues con un diseño de dejar uno fuera (leave-one-out). Se ajustaron modelos separados para el ojo izquierdo y el derecho, y las predicciones se promediaron para los sujetos con imágenes bilaterales.
   • Control de calidad: Se utilizó un control de calidad basado en CNN, entrenado con calificadores humanos, para seleccionar el 70% superior de las imágenes.

2. Validación y benchmarking:

   • Benchmarking interno: RetFit se comparó con el valor de referencia de SETCRF dentro del UKBB.
   • Validación externa: La generalizabilidad del modelo se probó en dos cohortes independientes donde no se midió la ACR: el Estudio de Rotterdam (N=8.885) y el Estudio CoLaus (N=2.260).
   • Asociaciones: Se realizaron análisis de regresión (lineal y logística) para evaluar las asociaciones entre RetFit y 21 resultados de enfermedades binarias y 15 factores de riesgo continuos, ajustando por sexo, edad, IMC y estatus socioeconómico.
   • Análisis pronóstico: Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la capacidad de RetFit para predecir eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas, comparando su rendimiento con el de SETCRF en modelos no ajustados y totalmente ajustados (incluyendo factores de riesgo tipo Framingham).

3. Análisis genético e interpretabilidad:

   • Genética: Se realizaron estudios de asociación de genoma completo (GWAS) tanto para RetFit como para SETCRF utilizando REGENIE. Se realizaron análisis de enriquecimiento de genes y vías utilizando PascalX, y se estimó la heredabilidad utilizando GCTA.
   • Interpretabilidad: Se generaron mapas de atención a partir del Vision Transformer para identificar las regiones de la imagen que impulsan las predicciones. Además, se extrajeron 18 características vasculares retinianas cuantitativas (Características de Imagen Tangibles o TIFs) utilizando el pipeline VascX para evaluar su correlación con RetFit y SETCRF.

Resultos clave

• Rendimiento de la predicción: RetFit demostró una correlación positiva moderada con SETCRF ($r=0.45$, $R^2=0.20$), lo que indica que captura una señal distinta pero relacionada.
• Asociaciones con enfermedades y factores de riesgo: En el UKBB, RetFit se asoció significativamente con 20 de los 21 resultados de salud binarios y con todos los 15 factores de riesgo continuos. En muchos casos, RetFit proporcionó información única no capturada por SETCRF (por ejemplo, catarata, aterosclerosis, memoria prospectiva). Estas asociaciones se reprodujeron en gran medida en las cohortes de Rotterdam y CoLaus.
• Poder pronóstico:
  • Eventos cardiovasculares: RetFit fue pronóstico para eventos cardiovasculares en el UKBB (HR=0.936 por incremento de una DE, ajustado) y en el Estudio de Rotterdam (HR=0.813, ajustado). Notablemente, en los modelos totalmente ajustados, RetFit se mantuvo como un predictor significativo mientras que SETCRF no lo fue ($p=0.065$). Añadir RetFit a un modelo que contenía SETCRF mejoró significativamente el ajuste del modelo, mientras que el proceso inverso no ocurrió.
  • Mortalidad: Tanto RetFit como SETCRF predijeron la mortalidad general, aunque el rendimiento de RetFit se degradó más significativamente tras el ajuste completo en el UKBB.
• Arquitectura genética: Los GWAS revelaron que RetFit y SETCRF poseen arquitecturas genéticas disjuntas. RetFit se asoció con 41 genes (enriquecidos en anomalías oculares, desarrollo celular y vías del sistema nervioso), mientras que SETCRF se asoció con 25 genes (enriquecidos en vías cardiovasculares). La correlación genética entre ambos fue baja ($r_g=0.09$).
• Interpretabilidad: Los mapas de atención resaltaron los lechos vasculares superiores. Entre las características vasculares, el número de bifurcaciones arteriales mostró la asociación más fuerte con RetFit ($\beta=0.287$), mientras que la relación de densidad vascular se asoció más fuertemente con SETCRF.

Significancia y afirmaciones
El artículo afirma que RetFit representa un biomarcador novedoso, escalable y accesible para estimar la ACR y evaluar la salud sistémica. Su principal significancia radica en:

1. Escalabilidad: Ofrece un método para estimar la ACR en grandes poblaciones donde las pruebas de ejercicio no están disponibles, utilizando imágenes de la retina de rutina.
2. Perspectiva biológica distinta: El estudio postula que RetFit no es meramente un proxy del rendimiento del ejercicio, sino que captura una dimensión única de la salud sistémica relacionada con la microvasculatura retiniana y el desarrollo del sistema nervioso, como lo demuestra su arquitectura genética distinta y su poder pronóstico superior para eventos cardiovasculares en modelos ajustados.
3. Utilidad clínica: Al demostrar asociaciones consistentes con estados de enfermedad y un fuerte valor pronóstico en cohortes externas sin mediciones de CRF, RetFit respalda el uso de la imagen de la retina para la estratificación de riesgos tanto en contextos clínicos como de salud pública, particularmente para poblaciones frágiles o de edad avanzada que no pueden someterse a pruebas de ejercicio máximo.

Los autores concluyen que, si bien RetFit no replica completamente la medición fisiológica del VO2máx, sirve como un poderoso indicador derivado de la imagen de la salud vascular y el riesgo de enfermedad que complementa las métricas de aptitud tradicionales.