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RetFit: A Novel Deep Learning-Based Biomarker of Cardiorespiratory Fitness Derived From the Retina

本研究は、網膜眼底画像から心肺適応能を推定する新しいディープラーニングベースのバイオマーカーであるRetFitを紹介するものであり、従来の運動負荷試験に代わるスケーラブルで非侵襲的な選択肢を提供すると同時に、心血管イベントおよび死亡率に対する強力な予後予測能を示すものである。

原著者： Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Berg

公開日 2026-01-26

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CC BY 4.0

原著者： Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Bergmann, S., Presby, D. M.

原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 ⚕️ これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。免責事項の全文を読む

ビッグアイデア：スナップショットから得られるフィットネス・スコア

例えば、ある人のフィットネスレベル（体力）がどれくらいかを知りたいとします。通常なら、その人にマスクを装着させ、酸素摂取量を測定しながら、息が切れるまでトレッドミルで走ってもらう必要があります。これが「ゴールドスタンダード（標準的な手法）」ですが、コストがかかり、時間がかかり、特別な装置やコーチを必要とします。

この論文は、RetFitと呼ばれる新しいツールを紹介しています。RetFitを「フィットネスの探偵」だと考えてください。この探偵は、あなたの目の裏側（網膜画像）のシンプルで非侵襲的な写真を見て、人工知能（AI）という超スマートなコンピューターの脳を使い、あなたの心肺持久力を推測します。

著者たちはこれを「バイオマーカー」と呼んでいます。これは単なる専門用語で、「生物学的な手がかり」という意味です。彼らはこう言っています。「あなたの目は、心臓と肺の健康に関する秘密の地図を持っており、私たちはその読み解き方を見つけたのです」

「アイ・スキャナー」の構築方法

研究者たちは、5万7,000人以上の健康データを含む「UKバイオバンク」という大規模なデータベースを使用しました。

学習: 彼らはこれらの人々の目の写真を取り、それらを実際のフィットネス・スコア（これは、トレッドミル・テストよりも少し負荷の低い、サブマキシマル運動テストを用いて推定されたもの）と組み合わせました。
AI: 彼らは、最先端のAIモデル（ビジョン・トランスフォーマー）に目の写真を見せ、高いフィットネスと低いフィットネスが一致するパターンを学習させました。
結果: AIはRetFitと呼ばれる新しいスコアを生み出しました。これは運動テストの完全なコピーではありません（一致するのは約20%の時間だけです）。しかし、ユニークで強力なシグナルを捉えています。

RetFitが教えてくれること（「水晶玉」効果）

この論文の最もエキサイティングな部分は、RetFitが将来について何を予測するかという点です。研究者たちは、RetFitが「誰が病気になるか、あるいは亡くなるか」を予測できるかどうかをテストしましたが、驚くほど上手くいきました。

心臓発作の予測器: RetFitのスコアが低い場合、将来的に心臓発作や脳卒中を起こすリスクが高くなります。論文によると、RetFitは、高血圧や喫煙などの他のリスク要因を考慮した後でも、従来の運動テストのスコアよりも、これらのイベントを予測する上で実際に優れていました。
寿命の予測器: 低いRetFitスコアは、あらゆる原因による死亡リスクの高さとも関連していました。
「追加の」情報: 論文では、RetFitと運動テストのスコア（SETCRF）は、身体を異なるレンズを通して見ていると主張しています。これらは中程度の関連性しかありません（共通の知識はあるものの、それぞれ異なる秘密を持っている二人の友人のようなものです）。RetFitは、「潜在的な（サブクリニカルな）」血管の健康状態を捉えているようです。つまり、標準的なテストが見逃してしまうような、血管内の微細な変化を見ているのです。

「遺伝的な謎」

なぜRetFitが機能するのかを理解するために、研究者たちは参加者のDNAを調査しました。

異なる遺伝子: 彼らは、RetFitに関連する遺伝子が、運動テストに関連する遺伝子とは完全に異なるものであることを見つけました。
比喩: 運動テストが「車のエンジンをチェックすること（心筋がどのように機能するか）」だとすれば、RetFitは「車が走る道路をチェックすること（血管や神経系）」であるようです。
脳とのつながり: 興味深いことに、RetFitは脳の発達や視覚に関連する遺伝子とも関連していました。これは、RetFitが単なる心臓だけでなく、神経系と血管がどのように連携しているかを知るための窓であることを示唆しています。

AIが見た「地図」

AIはどうやって目の写真の中のどこを見るべきかを知ったのでしょうか？

アテンション・マップ（注目領域）: 研究者たちは、AIに目の写真のどこに「注目しているか」を示すよう求めました。AIは、網膜内の血管に強く集中していました。
鍵となる特徴: AIが使用した最も重要な特徴は、動脈が枝分かれする回数（分岐）でした。これは木に例えることができます。枝分かれが多く、複雑で健康的な木は、効率的なシステムを示唆します。逆に、枝がまばらな木は、システムが苦戦していることを示唆します。

「他の町」での検証

これがイギリス特有の偶然ではないことを確認するために、研究者たちはオランダとスイスの2つのグループに対してもAIをテストしました。

結果: これらの新しいグループには運動テストのデータがありませんでしたが、RetFitのスコアは依然として心疾患や死亡を正確に予測することに成功しました。これは、このツールが学習に使った集団だけでなく、異なる集団においても機能することを証明しています。

結論

論文は、RetFitがフィットネスと健康リスクを推定するための、強力で拡張性があり、アクセスの容易な方法であると結論付けています。

なぜ重要か: これは、多くの人がすでに受けている日常的な眼科検診を、強力な健康チェックアップへと変えるものです。
限界: 著者たちは、これが新しいツールであり、運動に代わるものではないと慎重に述べています。彼らは、RetFitが（従来のフィットネス・テストとは異なる、）独自の種類の健康情報（血管および神経系の健康）を捉えていることを強調しています。

要約すると、あなたの目は心臓への窓であり、この新しいAIツールはその窓を読み解くことで、私たちが本当にどれほど健康であるかを教えてくれるのです。

技術要約：RetFit – 網膜から導出される心肺適応能に基づく深層学習を用いたバイオマーカー

問題提起
心肺適応能（CRF）は、心血管イベントおよび全死亡の強力かつ独立した予測因子であり、しばしば従来のリスク因子を凌駕する。しかし、その臨床的有用性は、特殊な装置、訓練を受けた人員、および被験者による最大級の身体的努力を必要とする最高水準の測定法（最大心肺運動負荷試験：CPETなど）の、リソース集約的な性質によって制限されている。準最大負荷運動テスト（SETCRF）や非運動による推定値も代替案として存在するが、血管の健康状態を捉えることができる、スケーラブルで非侵襲的なプロキシ（代理指標）が求められている。網膜カラー眼底画像（CFI）は、全身の血管健康状態を知るための非侵襲的な窓を提供しており、心血管リスク因子の予測において有望視されているが、CRFを推定する可能性については未開拓のままである。

方法論
本研究では、最先端の深層学習を用いてCFIからCRFを推定する新しい手法であるRetFitを紹介する。その手法は、主に以下の3つのフェーズで構成される。

モデルの開発と学習：
- データソース： 著者らはUKバイオバンク（UKBB）コホートを利用し、準最大負荷運動テスト（SETCRF値を提供）を受け、高品質なCFIを有していた遺伝子型判定済みの参加者57,588名を選定した。これにより102,826枚の画像が得られた。
- アーキテクチャ： Vision Transformer（ViT）モデル、具体的には事前学習済みのRETFound基盤モデルを用い、CFIからSETCRFを予測するようにファインチューニングを行った。
- 学習戦略： モデルはウォームアップフェーズを伴う50エポックの学習を行い、コサインアニーリングを採用した。leave-one-out設計を用いた5分割交差検証戦略を用いた。左右の眼に対して個別のモデルをファインチューニングし、両眼の画像がある場合は予測値を平均化した。
- 品質管理： 人間のグレーダーに基づいて学習されたCNNベースの品質評価を用い、画像のトップ75%を選択した。
検証とベンチマーク：
- 内部ベンチマーク： RetFitを、UKBB内における正解データ（ground-truth）であるSETCRFと比較検証した。
- 外部検証： CRFが測定されていない2つの独立したコホート（Rotterdam Study：N=8,885、およびCoLaus Study：N=2,260）を用いて、モデルの汎用性をテストした。
- 関連性： 回帰分析（線形およびロジスティック）を実施し、性別、年齢、BMI、および社会経済的状況を調整した上で、RetFitと21の二値疾患アウトカムおよび15の連続的なリスク因子との関連を評価した。
- 予後解析： Cox比例ハザードモデルを用い、心血管イベントおよび全死亡の予測におけるRetFitの能力を、調整前および完全調整後（Framingham様のリスク因子を含む）のモデルにおけるSETCRFと比較評価した。
遺伝学的および解釈可能性の解析：
- 遺伝学： REGENIEを用い、RetFitおよびSETCRFの両方についてゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。PascalXを用いて遺伝子およびパスウェイの濃縮解析を行い、GCTAを用いて遺伝率を推定した。
- 解釈可能性： Vision Transformerからアテンションマップを生成し、予測を駆動している画像領域を特定した。さらに、VascXパイプラインを用いて18の定量的な網膜血管特徴量（Tangible Image Features: TIFs）を抽出し、RetFitおよびSETCRFとの相関を評価した。

主な結果

予測性能： RetFitはSETCRFと中程度の正の相関（ $r=0.45$ , $R^2=0.20$ ）を示し、これはRetFitが明確かつ関連したシグナルを捉えていることを示唆している。
疾患およびリスク因子との関連： UKBBにおいて、RetFitは21の二値ヘルスアウトカムのうち20項目、および15の連続的なリスク因子のすべてと有意に関連していた。多くの場合、RetFitはSETCRFでは捉えられない独自の情報を提示した（例：白内障、動脈硬化症、前向き記憶）。これらの関連性は、RotterdamおよびCoLausコホートでも概ね再現された。
予後予測能：
- 心血管イベント： RetFitは、UKBB（調整後 HR=0.936 / SD増加あたり）およびRotterdam Study（調整後 HR=0.813）において、心血管イベントの予後因子であった。特筆すべきは、完全調整モデルにおいて、RetFitは有意な予測因子として残った一方で、SETCRFは有意ではなかった点である（ $p=0.065$ ）。RetFitをSETCRFを含むモデルに加えるとモデルの適合度が有意に向上したが、その逆は成立しなかった。
- 死亡率： RetFitとSETCRFは共に全死亡を予測したが、UKBBにおける完全調整後の性能低下はRetFitの方が顕著であった。
遺伝学的構造： GWASの結果、RetFitとSETCRFは**異なる遺伝学的構造（disjoint genetic architectures）**を持つことが明らかになった。RetFitは41の遺伝子に関連しており（眼の異常、細胞発達、および神経系パスウェイに濃縮）、SETCRHは25の遺伝子に関連していた（心血管パスウェイに濃縮）。両者の遺伝的相関は低かった（ $r_g=0.09$ ）。
解釈可能性： アテンションマップは、優れた血管床を強調した。血管特徴量の中では、動脈分岐数がRetFitと最も強い関連を示した（ $\beta=0.287$ ）一方で、血管密度比はSETCRFと最も強く関連していた。

意義と主張
本論文は、RetFitがCRFを推定し全身の健康状態を評価するための、新しい、スケーラブルでアクセシブルなバイオマーカーであると主張している。その主な意義は以下の通りである。

スケーラビリティ： 運動テストが利用できない大規模な集団において、日常的な網膜画像を利用してCRFを推定する手法を提供する。
明確な生物学的洞察： RetFitは単なる運動パフォーマンスのプロキシではなく、その独特な遺伝学的構造や、調整済みモデルにおける心血管イベントに対する優れた予後予測能によって示されるように、網膜微小血管および神経系の発達に関連する、全身の健康に関する独自の次元を捉えている。
臨床的有用性： CRFの測定が困難な虚弱者や高齢者層においても、リスク層別化のための網膜画像の使用を支持する、一貫した疾患状態との関連性と強力な予後予測能を示すことで、RetFitの有用性を実証している。

著者らは、RetFitは生理学的なVO2maxの測定を完全に複製するものではないものの、血管の健康および疾患リスクの強力な画像由来指標として機能し、従来のフィットネス指標を補完するものであると結論付けている。