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RetFit: A Novel Deep Learning-Based Biomarker of Cardiorespiratory Fitness Derived From the Retina

本研究介绍了 RetFit，这是一种基于深度学习的新型生物标志物，用于从视网膜眼底图像中评估心肺适能，在展现出对心血管事件和死亡率具有强大预后价值的同时，也为传统的运动测试提供了一种可扩展且非侵入性的替代方案。

原作者： Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Berg

发布于 2026-01-26

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CC BY 4.0

原作者： Quintas, I., Bontempi, D., Bors, S., Trofimova, O., Boettger, L., Iuliani, I., Ortin Vela, S., Liefers, B., Vargas-Quiros, J., Klaver, C. C. W., Meloni, I., Elwakil, A., Bergin, C., Tomasoni, M., Bergmann, S., Presby, D. M.

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

核心理念：从快照中获取健身评分

想象一下，你想知道一个人的体能水平如何。通常情况下，你会要求他们跑在跑步机上，直到气喘吁吁，同时戴着面罩来测量氧气。这就是“金标准”，但它既昂贵又耗时，还需要专门的设备和教练。

这篇论文介绍了一种名为 RetFit 的新工具。你可以把 RetFit 想象成一个“体能侦探”，它通过观察一张简单的、非侵入性的眼底照片（视网膜图像），并利用超级聪明的计算机大脑（人工智能）来推测你的心肺适能水平。

作者称之为“生物标志物”（biomarker），这只是一个高级词汇，意指“生物学线索”。他们的意思是：你的眼睛里藏着一张关于心脏和肺部健康的秘密地图，而我们找到了读取它的方法。

他们是如何构建这个“眼睛扫描仪”的

研究人员使用了一个名为 UK Biobank 的庞大数据库，其中包含了超过 57,000 人的健康数据。

训练阶段： 他们拍摄了这些人的眼底照片，并将其与实际的体能评分（通过亚极量运动测试估算得出，这是一种比跑步机测试稍简单的版本）进行配对。
人工智能： 他们训练了一个最先进的人工智能模型（“视觉 Transformer”），让它观察眼底照片，并学习与高或低体能水平相匹配的模式。
结果： AI 创建了一个名为 RetFit 的新评分。它并不是运动测试的完美复制品（它们的匹配率仅约为 20%），但它捕捉到了一个独特且强大的信号。

RetFit 能告诉我们什么（“水晶球”效应）

这篇论文最令人兴奋的部分是 RetFit 对未来的预测能力。研究人员测试了 RetFit 是否能预测谁会生病或死亡，结果发现它表现得惊人地出色。

心脏病预测器： 如果你的 RetFit 评分较低，未来发生心脏病或中风的风险就会更高。研究发现，即使在考虑了高血压或吸烟等其他风险因素后，RetFit 在预测这些事件方面实际上比传统的运动测试评分更有效。
长寿预测器： 低 RetFit 评分也与全因死亡风险增加有关。
“额外”的信息： 论文声称，RetFit 和运动测试评分（SETCRF）是通过不同的视角观察身体的。它们之间的相关性仅为中等程度（就像两个朋友虽然了解一些共同的事，但各自拥有不同的秘密）。RetFit 似乎捕捉到了“亚临床”血管健康的信息——这意味着它能看到标准测试无法察觉的微小血管变化。

“遗传之谜”

为了理解 RetFit 为什么有效，研究人员研究了参与者的 DNA。

不同的基因： 他们发现，与 RetFit 相关的基因与与运动测试相关的基因完全不同。
类比： 想象一下，运动测试就像是在检查汽车的引擎（心脏肌肉如何工作）。然而，RetFit 似乎是在检查汽车行驶的“道路”（血管和神经系统）。
大脑连接： 有趣的是，RetFit 与涉及大脑发育和视觉的基因有关，这表明它可能是观察神经系统和血管系统如何协同工作的窗口，而不仅仅是关于心脏。

AI 观察的“地图”

AI 是如何知道在眼底照片中寻找什么的？

注意力图（Attention Map）： 研究人员要求 AI 展示它在眼底照片上的“注视点”。AI 高度关注血管。
关键特征： AI 使用的最重要的单一特征是动脉分支的次数（分叉）。把它想象成一棵树：一棵拥有许多分支、复杂且健康的树，意味着一个高效的系统；而一棵稀疏的树则暗示系统正处于挣扎之中。

在其他城镇的测试（验证）

为了确保这不仅仅是针对英国的偶然现象，研究人员在荷兰和瑞士的另外两组人群中测试了他们的 AI。

结果： 尽管这些新群体没有运动测试数据，但 RetFit 评分仍然成功预测了心脏病和死亡风险。这证明了该工具在不同人群中都是有效的，而不仅仅局限于其训练所在的群体。

总结

论文得出结论，RetFit 是一种强大、可扩展且易于获取的评估体能和健康风险的方法。

为什么重要： 它将常规的眼科检查（许多人已经在进行的检查）变成了一次强大的健康检查。
局限性： 作者谨慎地指出，这是一个新工具，而不是运动的替代品。他们强调，RetFit 捕捉的是一种特定类型的健康信息（血管和神经系统健康），这种信息与传统的体能测试既有区别又互为补充。

简而言之：你的眼睛是心灵的窗户，而这个新的 AI 工具正在学习阅读这扇窗户，从而告诉我们真实的健康状况。

技术摘要：RetFit —— 一种基于深度学习的、源自视网膜的心肺适能生物标志物

问题陈述
心肺适能（CRF）是心血管事件和全因死亡率的强有力且独立的预测因子，其预测效力通常优于传统的风险因素。然而，由于金标准测量方法（如最大摄氧量心肺运动试验，CPET）需要专门的设备、受过培训的人员以及受试者进行最大程度的体力消耗，其临床应用受到限制。虽然亚极量运动测试（SETCRF）和非运动估计法提供了替代方案，但目前仍需要一种可扩展、非侵入性的代理指标来捕捉血管健康状况。视网膜彩色眼底图像（CFIs）为系统血管健康提供了一个非侵入性的窗口，并已显示出在预测心血管风险因素方面的潜力，然而其用于评估 CRF 的潜力尚未被探索。

方法论
本研究引入了 RetFit，这是一种利用最先进的深度学习技术，从 CFIs 中提取的新型 CRF 估计器。该方法包含三个主要阶段：

模型开发与训练：
- 数据来源： 作者利用了 UK Biobank (UKBB) 队列，选择了 57,588 名接受过基因型检测且进行了亚极量运动测试（从而提供 SETCRF 值）并拥有高质量 CFIs 的参与者。这共计产生了 102,826 幅图像。
- 架构： 采用了一种视觉 Transformer（ViT）模型，具体使用了经过预训练的 RETFound 基础模型，通过微调来预测 CFIs 对应的 SETCRF。
- 训练策略： 模型经过 50 个 epoch 的训练，采用了带有热身阶段（warm-up phase）的余弦退火算法（cosine annealing）。采用了 5 折交叉验证策略及留一法设计。针对左眼和右眼分别训练了独立的模型，并对具有双眼图像的受试者取平均值进行预测。
- 质量控制： 使用基于 CNN 的质量评估工具（该工具基于人类评分员训练而成）来筛选前 75% 的高质量图像。
验证与基准测试：
- 内部基准测试： 将 RetFit 与 UKBB 中的真值（ground-truth）SETCRF 进行基准对比。
- 外部验证： 在两个未进行 CRF 测量的独立队列（Rotterdam Study，N=8,885；以及 CoLaus Study，N=2,260）中测试模型的泛化能力。
- 关联性分析： 进行回归分析（线性与逻辑回归），在调整了性别、年龄、BMI 和社会经济地位后，评估 RetFit 与 21 种二元疾病结局和 15 种连续风险因素之间的关联。
- 预后分析： 使用 Cox 比例风险模型评估 RetFit 对心血管事件和全因死亡率的预测能力，并将其性能与 SETCRF 在未调整及完全调整（包括类似 Framingham 的风险因素）模型中的表现进行比较。
遗传学与解释性分析：
- 遗传学： 使用 REGENIE 对 RetFit 和 SETCRF 分别进行了全基因组关联研究（GWAS）。使用 PascalX 进行基因和通路富集分析，并使用 GCTA 估算遗传力。
- 解释性： 从视觉 Transformer 中生成注意力图（attention maps），以识别驱动预测的图像区域。此外，利用 VascX 流水线提取了 18 种定量视网膜血管特征（即 Tangible Image Features 或 TIFs），以评估它们与 RetFit 及 SETCRF 的相关性。

关键结果

预测性能： RetFit 与 SETCRF 呈现中度正相关（ $r=0.45$ , $R^2=0.20$ ），表明它捕捉到了一个独特但相关的信号。
疾病与风险因素关联： 在 UKBB 中，RetFit 与 21 种二元健康结局中的 20 种以及 15 种连续风险因素均显著相关。在许多情况下，RetFit 提供了 SETCRF 未能捕捉到的独特信息（例如白内障、动脉粥样硬化、前瞻性记忆）。这些关联在 Rotterdam 和 CoLaus 队列中得到了广泛复现。
预后能力：
- 心血管事件： 在 UKBB 中，RetFit 对心血管事件具有预后价值（调整后 HR=0.936 每增加一个标准差），在 Rotterdam 研究中亦然（调整后 HR=0.813）。值得注意的是，在完全调整的模型中，RetFit 仍是显著的预测因子，而 SETCRF 则不然（ $p=0.065$ ）。将 RetFit 添加到包含 SETCRF 的模型中可以显著改善模型拟合度，反之则不行。
- 死亡率： RetFit 和 SETCRF 均能预测总死亡率，但 RetFit 在 UKBB 进行完全调整后的性能下降更为明显。
遗传架构： GWAS 揭示了 RetFit 和 SETCRF 具有不相交的遗传架构。RetFit 与 41 个基因相关（富集于眼部异常、细胞发育和神经系统通路），而 SETCRF 与 25 个基因相关（富集于心血管通路）。两者之间的遗传相关性较低（ $r_g=0.09$ ）。
解释性： 注意力图突出了上级血管床。在血管特征中，动脉分叉数与 RetFit 的关联最为强烈（ $\beta=0.287$ ），而血管密度比则与 SETCRF 的关联最为紧密。

意义与主张
本文主张 RetFit 是一个新型、可扩展且易于获取的生物标志物，用于估计 CRF 并评估全身健康状况。其主要意义在于：

可扩展性： 它提供了一种在无法进行运动测试的大规模人群中估计 CRF 的方法，利用常规的视网膜成像即可实现。
独特的生物学洞察： 研究认为 RetFit 不仅仅是运动表现的代理指标，它还捕捉了与视网膜微血管和神经系统发育相关的独特系统健康维度，这从其截然不同的遗传架构以及在调整模型中更强的心血管事件预后能力中得到了证实。
临床实用性： 通过展示其与疾病状态的一致关联以及在没有 CRF 测量数据的外部队列中的强预后能力，RetFit 支持将视网膜成像用于风险分层，特别适用于无法进行最大强度运动测试的虚弱或老年人群。

作者总结道，虽然 RetFit 不能完全复制 VO2max 的生理测量过程，但它作为一个强大的、由图像衍生的血管健康及疾病风险指标，能够补充传统的适能衡量标准。