Synthesis and discovery of direct Enoyl-ACP Reductase (InhA) inhibitors via in-silico studies and ADMET prediction for potent anti-tubercular activity

인체를 북적이는 도시라고 상상해 보십시오. 그 안에는 *마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)*라는 이름의 아주 끈질긴 미생물 침입자가 요새를 건설하려 하고 있습니다. 이 박테리아는 일반적인 항생제에 대항하는 방패 역할을 하는 매우 단단하고 왁스 같은 외벽으로 유명합니다. 이 벽을 만들기 위해 박테리아는 FAS-II 시스템이라는 특별한 건설팀을 사용합니다. 이 팀의 중심에는 InhA라는 이름의 현장 소장이 있습니다. InhA의 업무는 벽의 구성 요소들에 마지막 나사를 조이는 것입니다. 그가 없다면 벽은 무너지고 박테리아는 죽게 됩니다.

수십 년 동안 의사들은 이 현장 소장을 저지하기 위해 "트로이 목마" 전략을 사용해 왔습니다. 그들은 이소니아지드(Isoniazid)라는 약물을 투입하는데, 이 약물은 특정 박테리아 효소(KatG)가 이를 열어주기 전까지는 무해해 보이지만, 일단 열리면 무기로 변해 InhA를 마비시킵니다. 하지만 박테리아는 비열한 수를 쓰는 법을 배웠습니다. 많은 박테리아가 KatG 효소를 변형시켜, 트로이 목마가 결코 열리지 않도록 자물쇠를 바꿔버렸습니다. 이는 기존의 약물로는 죽일 수 없는 "슈퍼박테리아"의 위기로 이어졌습니다. 과학자들은 이제 새로운 종류의 무기인 "직접 타격(Direct Hit)" 약물을 찾고 있습니다. 이 약물은 열쇠를 통해 활성화될 필요가 없습니다. 그저 곧장 다가가 Inh가 현장 소장에게 달려들어, 박테리아의 속임수와 상관없이 즉시 작업을 방해합니다. 이것이 바로 그 직접 타격제를 설계하려는 새로운 과학자 팀의 이야기입니다.

최근 한 연구에서 연구진은 VP101부터 VP110까지 명명된 10개의 새로운 화학 화합물 부대를 구축하고자 했습니다. 이것들을 각각 조금씩 다른 모양을 가진 열쇠라고 생각하십시오. 이 열키들은 InhA 현장 소장의 사무실에 딱 들어맞아 내부에서 문을 잠그도록 설계되었습니다. 과학자들은 단순히 추측만 한 것이 아니라, 실험실에서 실제로 만들기 전에 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 각 열쇠가 얼마나 잘 맞는지 확인했습니다.

결과는 흥적인 것이었습니다. 두 개의 열쇠, VP107과 VP109는 절대적인 챔피언이었습니다. 컴퓨터 시뮬레이션에서 이들은 각각 −13.93 kcal/mol과 −13.14 kcal/mol의 결합 에너지를 보이며 InhA 효소에 엄청난 힘으로 달라붙었습니다. 이를 비교해 보자면, 연구진이 대조군으로 사용한 표준 "백업" 약물인 트리클로산(Triclosan)과 에탐부톨(Ethambutol)은 각각 −8.69 kcal/mol과 −7.15 kcal/mol에 불과한 훨씬 약한 움켜쥠을 보여주었습니다. 이 새로운 열쇠들은 문을 잠그는 능력이 너무 뛰어나서, 연구진은 이들이 피코몰(picomolar, 1조 분의 1 몰) 단위의 극도로 낮은 농도에서도 효소를 멈출 수 있다고 계산했습니다.

왜 VP107과 VP109가 그렇게 성공적이었을까요? 시뮬레이션 결과, 이들은 마치 숙련된 열쇠 기술자와 같았습니다. 이들은 단순히 의자에 앉아 있는 것이 아니라, 수소 결합과 소수성 "클램프"의 조합을 사용하여 효소의 기계 장치(Gly14, Gly40, Phe41과 같은 아미노산)를 움켜쥐었습니다. 주인공 격인 VP107은 심지어 특수한 불소 기반 상호작용을 사용하여 자신을 고정함으로써, 효소가 보통 작업하는 천연 지방산을 모방했습니다. 이 새로운 약물들은 효소에 직접 작용하기 때문에, 박테리아의 KatG 효소를 통해 활성화될 필요가 없습니다. 이는 이소니아지드를 실패하게 만드는 저항성을 우회할 수 있음을 의미합니다.

하지만 이야기가 아직 완전한 승리의 축제는 아닙니다. 컴퓨터 모델은 이 약물들이 체내에 잘 흡수되고 심장 문제를 일으키지 않을 것임을 시사했지만, 시뮬레이션은 몇 가지 위험 신호도 포착했습니다. 연구진은 대부분의 새로운 화합물이 간에 독성을 가질 수 있으며 잠재적으로 DNA를 손상(유전독성)시킬 수 있다는 것을 발견했습니다. 또한, 이 약물들은 체내에서 매우 빠르게 사라지는 것으로 나타났는데, 대부분의 반감기가 1시간 미만이었으며, 이는 박테리아를 오랫동안 통제하는 데 어려움을 줄 수 있습니다.

저자들은 VP107이 매우 유망한 "선도 물질(lead candidate)"—즉, 새로운 세대의 결핵 치료제를 위한 출발점—이지만, 아직 완성된 제품은 아니라고 제안합니다. 연구팀은 화학 구조를 미세하게 조정하여 간 및 DNA 독성 문제를 해결한다면, 현재 매우 까다로운 약제 내성 결핵 균주를 물리칠 수 있는 강력한 직접 작용 약물을 만들 수 있을 것이라고 믿고 있습니다. 현재로서는, 이 논문은 이 새로운 트리아졸로피리딘(triazolopyridine) 화합물들이 안전성 허들을 넘을 수 있다면 박테리아를 앞지르는 강력한 경쟁자가 될 것임을 보여줍니다.