Synthesis and discovery of direct Enoyl-ACP Reductase (InhA) inhibitors via in-silico studies and ADMET prediction for potent anti-tubercular activity

Stellen Sie sich den menschlichen Körper als eine geschäftige Stadt vor, und in ihr versucht ein mikroskopisch kleiner, hartnäckiger Eindringling namens Mycobacterium tuberculosis, eine Festung zu errichten. Dieses Bakterium ist berühmt für seine unglaublich zähe, wachsartige Außenwand, die wie ein Schutzschild gegen viele Standardantibiotika wirkt. Um diese Wand zu bauen, nutzen die Bakterien eine spezielle Baustelle namens FAS-II-System. Das Herzstück dieser Baustelle ist ein Vorarbeiter namens InhA. InhAs Aufgabe ist es, die letzten Bolzen an den Bausteinen der Wand festzuziehen; ohne ihn bricht die Wand zusammen und die Bakterien sterben.

Seit Jahrzehnten versuchen Ärzte, diesen Vorarbeiter mit einer „Trojanisches Pferd“-Strategie zu stoppen. Sie senden ein Medikament namens Isoniazid ein, das harmlos aussieht, bis ein spezifisches bakterielles Enzym (KatG) es freischaltet und es in eine Waffe verwandelt, die InhA blockiert. Doch die Bakterien haben gelernt, schmutzig zu spielen. Viele haben ihr KatG-Enzym mutiert, was effektiv das Schloss verändert, sodass das Trojanische Pferd niemals geöffnet werden kann. Dies hat zu einer Krise durch „Supererreger“ geführt, die durch alte Medikamente nicht mehr getötet werden können. Wissenschaftler suchen nun nach einer neuen Art von Waffe: einem „Direkttreffer“-Medikament, das kein Schlüsselloch benötigt, um aktiviert zu werden. Es geht einfach zum InhA-Vorarbeiter und blockiert die Arbeit sofort, ungeachtet der Tricks der Bakterien. Dies ist die Geschichte eines neuen Teams von Wissenschaftlern, die versuchen, diese Direkttreffer zu entwerfen.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie setzte sich ein Forscherteam das Ziel, eine Truppe von zehn neuen chemischen Verbindungen zu bauen, die sie VP101 bis VP110 nannten. Betrachten Sie dies als zehn verschiedene Schlüssel, die jeweils leicht unterschiedlich geformt sind und darauf ausgelegt sind, perfekt in das Büro des InhA-Vorarbeiters zu passen und die Tür von innen zu verriegeln. Die Wissenschaftler haben nicht einfach nur geraten; sie nutzten leistungsstarke Computersimulationen, um zu sehen, wie gut jeder Schlüssel passt, noch bevor sie sie im Labor herstellten.

Die Ergebnisse waren aufregend. Zwei der Schlüssel, VP107 und VP109, waren absolute Champions. In den Computersimulationen klammerten sie sich mit unglaublicher Stärke an das InhA-Enzym und zeigten Bindungsenergien von −13,93 kcal/mol bzw. −13,14 kcal/mol. Um dies einzuordnen: Die Standard-„Backup“-Medikamente, mit denen die Forscher sie verglichen, wie Triclosan und Ethambutol, hatten viel schwächere Griffe mit Werten von nur −8,67 kcal/mol bzw. −7,15 kcal/mol. Die neuen Schlüssel waren so gut darin, die Tür zu verriegeln, dass die Forscher berechneten, dass sie das Enzym bei unglaublich niedrigen Konzentrationen stoppen könnten, gemessen in Pikomol (Billionstel Mol).

Warum waren VP107 und VP109 so erfolgreich? Die Simulationen zeigten, dass sie wie Meisterschlosser agierten. Sie setzten sich nicht einfach nur hin, sondern griffen mit einer Kombination aus Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophoben „Klemmen“ gezielt nach bestimmten Teilen der Maschinerie des Enzyms (Aminosäuren wie Gly14, Gly40 und Phe41). VP107, der Star der Show, nutzte sogar eine spezielle Fluor-basierte Wechselwirkung, um sich selbst festzuklemmen und so die natürlichen Fettsäuren nachzuahmen, mit denen das Enzym normalerweise arbeitet. Da diese neuen Medikamente direkt auf das Enzym wirken, benötigen sie das bakterielle KatG-Enzym nicht zur Aktivierung. Dies bedeutet, dass sie die Resistenz umgehen können, die Isoniazid scheitern lässt.

Doch die Geschichte ist noch kein vollständiger Siegeszug. Während die Computermodelle suggerierten, dass diese Medikamente gut vom Körper aufgenommen würden und keine Herzprobleme verursachen würden, warfen die Simulationen auch einige Warnsignale auf. Die Forscher fanden heraus, dass die meisten der neuen Verbindungen toxisch für die Leber sein könnten und potenziell die DNA schädigen könnten (Genotoxizität). Zudem schienen die Medikamente den Körper sehr schnell wieder zu verlassen, mit einer Halbwertszeit von weniger als einer Stunde für die meisten von ihnen, was es schwierig machen könnte, die Bakterien über längere Zeit unter Kontrolle zu halten.

Die Autoren schlagen vor, dass VP107 zwar ein sehr vielversprechender „Leitstoff“-Kandidat ist – ein Ausgangspunkt für eine neue Generation von Tuberkulose-Behandlungen –, er aber noch kein fertiges Produkt ist. Das Team glaubt, dass sie durch die Anpassung der chemischen Struktur, um die Leber- und DNA-Toxizitätsprobleme zu beheben, ein potentes, direkt wirkendes Medikament erschaffen könnten, das in der Lage ist, die hartnäckigen, resistenten Stämme der Tuberkulose zu besiegen, die derzeit so schwer zu behandeln sind. Vorerst zeigt die Arbeit, dass diese neuen Triazolopyridin-Verbindungen ein starker Herausforderer im Rennen sind, die Bakterien zu überlisten, vorausgesetzt, die Sicherheitsbarrieren können überwunden werden.