Synthesis and discovery of direct Enoyl-ACP Reductase (InhA) inhibitors via in-silico studies and ADMET prediction for potent anti-tubercular activity

Imaginez le corps humain comme une ville bouillonnante et, à l'intérieur, un envahisseur microscopique et têtu appelé Mycobacterium tuberculosis qui tente de construire une forteresse. Cette bactérie est célèbre pour sa paroi externe cireuse incroyablement résistante, qui agit comme un bouclier contre de nombreux antibiotiques standards. Pour construire cette paroi, les bactéries utilisent une équipe de construction spéciale appelée le système FAS-II. Au cœur de cette équipe se trouve un contremaître nommé InhA. Le travail d'InhA est de serrer les derniers boulons des blocs de construction de la paroi ; sans lui, la paroi s'effondre et les bactéries meurent.

Pendant des décennies, les médecins ont tenté d'arrêter ce contremaître en utilisant une stratégie de « Cheval de Troie ». Ils envoient un médicament appelé Isoniazide, qui semble inoffensif jusqu'à ce qu'une enzyme bactérienne spécifique (KatG) le déverrouille, le transformant en une arme qui bloque InhA. Cependant, les bactéries ont appris à jouer sale. Beaucoup ont muté leur enzyme KatG, changeant efficacement la serrure pour que le Cheval de Troie ne puisse jamais s'ouvrir. Cela a conduit à une crise de « supermicrobes » qui ne peuvent être tués par les vieux médicaments. Les scientifiques recherchent maintenant un nouveau type d'arme : un médicament de « Frappe Directe » qui n'a pas besoin d'une clé pour être activé. Il lui suffit de s'approcher du contremaître InhA et de bloquer le mécanisme immédiatement, quels que soient les tours de la bactérie. C'est l'histoire d'une nouvelle équipe de scientifiques essayant de concevoir ces frappes directes.

Dans une étude récente, une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de construire une escouade de dix nouveaux composés chimiques, qu'ils ont nommés VP101 à VP110. Considérez-les comme dix clés différentes, chacune légèrement différemment façonnée, conçues pour s'insérer dans le bureau du contremaître InhA et verrouiller la porte de l'intérieur. Les scientifiques n'ont pas seulement deviné ; ils ont utilisé de puissantes simulations informatiques pour voir si chaque clé s'ajusterait bien avant même de les fabriquer en laboratoire.

Les résultats étaient passionnants. Deux des clés, VP107 et VP109, étaient des championnes absolues. Dans les simulations informatiques, elles se sont fixées à l'enzyme InhA avec une force incroyable, affichant des énergies de liaison de −13,93 kcal/mol et −13,14 kcal/mol, respectivement. Pour mettre cela en perspective, les médicaments de « secours » standards auxquels les chercheurs les ont comparés, le Triclosan et l'Ethambutol, avaient des prises beaucoup plus faibles, avec des scores de seulement −8,67 kcal/mol et −7,15 kcal/mol. Les nouvelles clés étaient si douées pour verrouiller la porte que les chercheurs ont calculé qu'elles pourraient arrêter l'enzyme à des concentrations incroyablement basses, mesurées en picomoles (millièmes de billion de mole).

Pourquoi VP107 et VP109 ont-elles été si fructueuses ? Les simulations ont révélé qu'elles étaient comme des maîtres serruriers. Elles ne se contentaient pas de s'asseoir sur la chaise ; elles s'accrochaient à des parties spécifiques de la machinerie de l'enzyme (des acides aminés comme Gly14, Gly40 et Phe41) en utilisant une combinaison de liaisons hydrogène et de « clamps » hydrophobes. VP107, la star de la montre, utilisait même une interaction spéciale à base de fluor pour se verrouiller en place, imitant les acides gras naturels sur lesquels l'enzyme travaille habituellement. Parce que ces nouveaux médicaments agissent directement sur l'enzyme, ils n'ont pas besoin de l'enzyme KatG de la bactérie pour être activés. Cela signifie qu'ils peuvent contourner la résistance qui fait échouer l'Isoniazide.

Cependant, l'histoire n'est pas encore une victoire totale. Bien que les modèles informatiques suggèrent que ces médicaments seraient bien absorbés par le corps et ne causeraient pas de problèmes cardiaques, les simulations ont également soulevé quelques drapeaux rouges. Les chercheurs ont découvert que la plupart des nouveaux composés pourraient être toxiques pour le foie et pourraient potentiellement endommager l'ADN (génotoxicité). De plus, les médicaments semblaient disparaître très rapidement du corps, avec des demi-vies de moins d'une heure pour la plupart, ce qui pourrait rendre difficile le maintien du contrôle sur les bactéries pendant une longue période.

Les auteurs suggèrent que, bien que VP107 soit un « candidat chef de file » très prometteur — un point de départ pour une nouvelle génération de traitements contre la tuberculose — il n'est pas un produit fini. L'équipe pense qu'en ajustant la structure chimique pour corriger les problèmes de toxicité pour le foie et l'ADN, ils pourraient créer un médicament puissant à action directe capable de vaincre les souches de tuberculose résistantes aux médicaments qui sont actuellement si difficiles à traiter. Pour l'instant, l'article montre que ces nouveaux composés de triazolopyridine sont un sérieux prétendant dans la course pour déjouer les bactéries, à condition que les obstacles de sécurité puissent être franchis.