Synthesis and discovery of direct Enoyl-ACP Reductase (InhA) inhibitors via in-silico studies and ADMET prediction for potent anti-tubercular activity

Imagina el cuerpo humano como una ciudad bulliciosa y, dentro de él, un invasor microscópico y obstinado llamado Mycobacterium tuberculosis que intenta construir una fortaleza. Esta bacteria es famosa por su pared exterior cerosa e increíblemente resistente, que actúa como un escudo contra muchos antibióticos estándar. Para construir esta pared, las bacterias utilizan un equipo de construcción especial llamado sistema FAS-II. En el corazón de este equipo hay un capataz llamado InhA. El trabajo de InhA es apretar los últimos pernos de los bloques de construcción de la pared; sin él, la pared se desmorona y las bacterias mueren.

Durante décadas, los médicos han intentado detener a este capataz utilizando una estrategia de "Caballo de Troya". Envían un fármaco llamado Isoniazida, que parece inofensivo hasta que una enzima bacteriana específica (KatG) lo desbloquea, convirtiéndolo en un arma que bloquea a InhA. Sin embargo, las bacterias han aprendido a jugar sucio. Muchas han mutado su enzima KatG, cambiando efectivamente la cerradura para que el Caballo de Troya nunca se abra. Esto ha provificado una crisis de "superbacterias" que no pueden ser eliminadas por las medicinas antiguas. Los científicos ahora buscan un nuevo tipo de arma: un fármaco de "Golpe Directo" que no necesite una llave para activarse. Simplemente camina hacia el capataz InhA y bloquea el funcionamiento de inmediato, independientemente de los trucos de la bacteria. Esta es la historia de un nuevo equipo de científicos que intenta diseñar esos golpeadores directos.

En un estudio reciente, un equipo de investigadores se propuso construir un escuadrón de diez nuevos compuestos químicos, a los que llamaron VP101 a VP110. Piensa en ellos como diez llaves diferentes, cada una con una forma ligeramente distinta, diseñadas para encajar en la oficina del capataz Inh e incluso cerrar la puerta desde dentro. Los científicos no solo adivinaron; utilizaron poderosas simulaciones informáticas para ver qué tan bien encajaría cada llave antes de fabricarlas siquiera en un laboratorio.

Los resultados fueron emocionantes. Dos de las llaves, VP107 y VP109, fueron campeonas absolutas. En las simulaciones por computadora, se aferraron a la enzima InhA con una fuerza increíble, mostrando energías de unión de −13.93 kcal/mol y −13.14 kcal/mol, respectivamente. Para poner esto en perspectiva, los fármacos de "respaldo" estándar con los que los investigadores los compararon, Triclosán y Etambutol, tenían agarres mucho más débiles, con puntuaciones de solo −8.67 kcal/mol y −7.15 kcal/mol. Las nuevas llaves eran tan buenas cerrando la puerta que los investigadores calcularon que podrían detener la enzima a concentraciones increíblemente bajas, medidas en picomoles (billones de una mole).

¿Por qué tuvieron tanto éxito VP107 y VP109? Las simulaciones revelaron que eran como maestros cerrajeros. No solo se sentaban en la silla; se agarraban a partes específicas de la maquinaria de la enzima (aminoácidos como Gly14, Gly40 y Phe41) utilizando una combinación de enlaces de hidrógeno y "pinzas" hidrofóbicas. VP107, la estrella del espectáculo, incluso utilizó una interacción especial basada en flúor para fijarse en su lugar, imitando los ácidos grasos naturales en los que la enzima suele trabajar. Debido a que estos nuevos fármacos actúan directamente sobre la enzima, no necesitan la enzima KatG de la bacteria para activarse. Esto significa que pueden eludir la resistencia que hace que la Isoniazida falle.

Sin embargo, la historia aún no es una vuelta de victoria completa. Aunque los modelos computacionales sugirieron que estos fármacos se absorberían bien en el cuerpo y no causarían problemas cardíacos, las simulaciones también levantaron algunas banderas rojas. Los investigadores descubrieron que la mayoría de los nuevos compuestos podrían ser tóxicos para el hígado y potencialmente podrían dañar el ADN (genotoxicidad). Además, los fármacos parecían desaparecer del cuerpo muy rápidamente, con vidas medias de menos de una hora para la mayoría de ellos, lo que podría dificultar el mantener a las bacterias bajo control durante mucho tiempo.

Los autores sugieren que, si bien VP107 es un "líder" muy prometedor —un punto de partida para una nueva generación de tratamientos para la tuberculosis—, no es un producto terminado. El equipo cree que al ajustar la estructura química para solucionar los problemas de toxicidad hepática y de ADN, podrían crear un fármaco potente de acción directa capaz de derrotar a las cepas de tuberculosis obstinadas y resistentes a los fármacos que son actualmente tan difíciles de tratar. Por ahora, el artículo muestra que estos nuevos compuestos de triazolopiridina son un fuerte contendiente en la carrera por superar a la bacteria, siempre que se puedan superar los obstáculos de seguridad.