Synthesis and discovery of direct Enoyl-ACP Reductase (InhA) inhibitors via in-silico studies and ADMET prediction for potent anti-tubercular activity

Stel je het menselijk lichaam voor als een bruisende stad, en daarin probeert een microscopische, koppige indringer genaamd Mycobacterium tuberculosis een fort te bouwen. Deze bacterie staat bekend om zijn ongelooflijk sterke, wasachtige buitenwand, die fungeert als een schild tegen veel standaard antibiotica. Om deze wand te bouwen, gebruikt de bacterie een speciale bouwploeg genaamd het FAS-II-systeem. In het hart van deze ploeg staat een voorman genaamd InhA. De taak van InhA is om de laatste bouten van de bouwblokken van de wand aan te draaien; zonder hem stort de wand in en gaat de bacterie dood.

Decennialang hebben artsen geprobeerd deze voorman te stoppen met een "Trojaans paard"-strategie. Ze sturen een medicijn genaamd Isoniazide naar binnen, dat er onschadelijk uitziet totdat een specifiek bacterieel enzym (KatG) het ontgrendelt, waardoor het verandert in een wapen dat InHA blokkeert. Echter, de bacteriën hebben geleerd om vals te spelen. Veel van hen hebben hun KatG-enzym gemuteerd, waardoor ze het slot effectief hebben veranderd zodat het Trojaanse paard nooit geopend kan worden. Dit heeft geleid tot een crisis van "superbugs" die niet gedood kunnen worden door oude medicijnen. Wetenschappers zoeken nu naar een nieuw soort wapen: een "Directe Klap"-medicijn dat geen sleutel nodig heeft om geactiveerd te worden. Het loopt gewoon naar de InhA-voorman toe en blokkeert direct het werk, ongeacht de trucjes van de bacteriën. Dit is het verhaal van een nieuw team wetenschappers dat probeert die directe klappers te ontwerpen.

In een recente studie besloot een team onderzoekers een squad van tien nieuwe chemische verbindingen te bouwen, die ze VP101 tot en met VP110 noemden. Beschouw dit als tien verschillende sleutels, elk iets anders gevormd, ontworpen om precies in de kantoorruimte van de InhA-voorman te passen en de deur van binnenuit op slot te doen. De wetenschappers gokten niet zomaar; ze gebruikten krachtige computersimulaties om te zien hoe goed elke sleutel zou passen voordat ze deze zelfs in een laboratorium bouwden.

De resultaten waren opwindend. Twee van de sleutels, VP107 en VP109, waren absolute kampioenen. In de computersimulaties klampten ze zich met ongelooflijke kracht vast aan het InhA-enzym, met bindingsenergieën van respectievelijk −13,93 kcal/mol en −13,14 kcal/mol. Om dit in perspectief te plaatsen: de standaard "reserve"-medicijnen waarmee de onderzoekers hen vergeleken, Triclosan en Ethambutol, hadden veel zwakkere grepen, met scores van slechts −8,67 kcal/mol en −7,15 kcal/mol. De nieuwe sleutels waren zo goed in het vergrendelen van de deur dat de onderzoekers berekenden dat ze het enzym op extreem lage concentraties konden stoppen, gemeten in picomolen (biljontjes van een mol).

Waarom waren VP107 en VP109 zo succesvol? De simulaties onthulden dat ze als meester-slotenmakers werkten. Ze gingen niet alleen in de stoel zitten; ze grepen zich vast aan specifieke delen van de machinerie van het enzym (aminozuren zoals Gly14, Gly40 en Phe41) met een combinatie van waterstofbruggen en hydrofobe "klemmen". VP107, de ster van de show, gebruikte zelfs een speciale fluor-gebaseerde interactie om zichzelf op zijn plaats te vergrendelen, waarbij het de natuurlijke vetzuren nabootst waar het enzym normaal gesproken mee werkt. Omdat deze nieuwe medicijnen direct op het enzym werken, hebben ze het KatG-enzym van de bacterie niet nodig om geactiveerd te worden. Dit betekent dat ze de resistentie kunnen omzeilen die ervoor zorgt dat Isoniazide faalt.

Echter, het verhaal is nog geen volledige overwinningstocht. Hoewel de computermodellen suggereerden dat deze medicijnen goed door het lichaam zouden worden opgenomen en geen hartproblemen zouden veroorzaken, riepen de simulaties ook enkele rode vlaggen op. De onderzoekers ontdekten dat de meeste van de nieuwe verbindingen mogelijk toxisch zijn voor de lever en potentieel DNA kunnen beschadigen (genotoxiciteit). Bovendien leken de medicijnen erg snel uit het lichaam te verdwijnen, met halfwaardetijden van minder dan een uur voor de meeste van hen, wat het moeilijk kan maken om de bacteriën voor langere tijd onder controle te houden.

De auteurs suggereren dat hoewel VP107 een zeer veelbelovende "lead"-kandidaat is — een startpunt voor een nieuwe generatie behandelingen voor tuberculose — het nog geen eindproduct is. Het team gelooft dat door de chemische structuur aan te passen om de lever- en DNA-toxiciteitsproblemen op te lossen, ze een krachtig, direct werkend medicijn kunnen creëren dat in staat is de hardnekkige, medicijnresistente stammen van tuberculose te verslaan die momenteel zo moeilijk te behandelen zijn. Voor nu laten het artikel zien dat deze nieuwe triazolopyridine-verbindingen een sterke kandidaat zijn in de race om de bacteriën te slim af te zijn, mits de veiligheidsdrempels kunnen worden genomen.