Synthesis and discovery of direct Enoyl-ACP Reductase (InhA) inhibitors via in-silico studies and ADMET prediction for potent anti-tubercular activity

Imagine o corpo humano como uma cidade movimentada e, dentro dele, um invasor microscópico e obstinado chamado Mycobacterium tuberculosis tentando construir uma fortaleza. Esta bactéria é famosa por sua parede externa cerosa incrivelmente resistente, que atua como um escudo contra muitos antibióticos padrão. Para construir essa parede, as bactérias usam uma equipe de construção especial chamada sistema FAS-II. No coração dessa equipe está um mestre de obras chamado InhA. O trabalho do InHã é apertar os últimos parafusos nos blocos de construção da parede; sem ele, a parede desmorona e as bactérias morrem.

Por décadas, os médicos tentaram deter esse mestre de obras usando uma estratégia de "Cavalo de Troia". Eles enviam um fármaco chamado Isoniazida, que parece inofensivo até que uma enzima bacteriana específica (KatG) o desbloqueia, transformando-o em uma arma que trava o InHã. No entanto, as bactérias aprenderam a jogar sujo. Muitas mutaram sua enzima KatG, efetivamente mudando a fechadura para que o Cavalo de Troia nunca se abra. Isso levou a uma crise de "superbactérias" que não podem ser mortas pelos remédios antigos. Cientistas agora estão procurando um novo tipo de arma: um fármaco de "Ataque Direto" que não precisa de uma chave para ser ativado. Ele simplesmente caminha até o mestre de obras InHã e trava o funcionamento imediatamente, independentemente dos truques das bactérias. Esta é a história de uma nova equipe de cientistas tentando projetar esses atacantes diretos.

Em um estudo recente, uma equipe de pesquisadores partiu para construir um esquadrão de dez novos compostos químicos, aos quais nomearam VP101 a VP110. Pense neles como dez chaves diferentes, cada uma com um formato ligeiramente distinto, projetadas para se encaixarem no escritório do mestre de obras InHã e trancar a porta por dentro. Os cientistas não apenas adivinharam; eles usaram simulações computacionais poderosas para ver o quão bem cada chave se encaixaria antes mesmo de construí-las em um laboratório.

Os resultados foram empolgantes. Duas das chaves, VP107 e VP109, foram campeãs absolutas. Nas simulações de computador, elas se prenderam à enzima InHã com uma força incrível, mostrando energias de ligação de −13,93 kcal/mol e −13,14 kcal/mol, respectivamente. Para colocar em perspectiva, os fármacos de "reserva" padrão com os quais os pesquisadores os compararam, Triclosan e Etambutol, tinham aderências muito mais fracas, com pontuações de apenas −8,67 kcal/mol e −7,15 kcal/mol. As novas chaves eram tão boas em trancar a porta que os pesquisadores calcularam que poderiam deter a enzima em concentrações incrivelmente baixas, medidas em picomoles (trilionésimos de um mol).

Por que a VP107 e a VP109 foram tão bem-sucedidas? As simulações revelaram que elas eram como mestres chaveiros. Elas não apenas se sentaram na cadeira; elas agarraram partes específicas do maquinário da enzima (aminoácidos como Gly14, Gly40 e Phe41) usando uma combinação de ligações de hidrogênio e "grampos" hidrofóbicos. A VP107, a estrela do show, até usou uma interação especial baseada em flúor para se travar no lugar, imitando os ácidos graxos naturais nos quais a enzima normalmente trabalha. Como esses novos fármacos atuam diretamente na enzima, eles não precisam da enzima KatG da bactéria para serem ativados. Isso significa que eles podem contornar a resistência que faz a Isoniazida falhar.

No entanto, a história ainda não é uma volta completa de celebração. Embora os modelos computacionais tenham sugerido que esses fármacos seriam bem absorvidos pelo corpo e não causariam problemas cardíacos, as simulações também levantaram alguns sinais de alerta. Os pesquisadores descobriram que a maioria dos novos compostos poderia ser tóxica para o fígado e poderia potencialmente danificar o DNA (genotoxicidade). Além disso, os fármacos pareciam desaparecer do corpo muito rapidamente, com meias-vidas de menos de uma hora para a maioria deles, o que pode dificultar a manutenção do controle sobre as bactérias por um longo período.

Os autores sugerem que, embora a VP107 seja um "composto líder" muito promissor — um ponto de partida para uma nova geração de tratamentos para tuberculose — ela não é um produto acabado. A equipe acredita que, ao ajustar a estrutura química para corrigir os problemas de toxicidade hepática e de DNA, eles poderiam criar um fármaco potente de ação direta capaz de derrotar as linhagens de tuberculose resistentes a drogas que são atualmente tão difíceis de tratar. Por enquanto, o artigo mostra que esses novos compostos de triazolopiridina são fortes candidatos na corrida para superar as bactérias, desde que os obstáculos de segurança possam ser superados.