Development of a combined GMMA and glycoconjugate iNTS-TCV trivalent vaccine against invasive salmonellosis

사하라 이남 아프리카의 많은 지역에서, 아이들이 섭취하는 물과 음식 속에는 조용하고 치명적인 위협이 도사리고 있습니다. 그것은 살모넬라(Salmonella)라고 알려진 박테리아 가족으로부터 옵니다. 이 박테리아의 일부 유형은 흔히 알려진 식중독인 복통을 유발하지만, 다른 유형은 혈류로 침투하여 침습성 비장티푸스성 살모넬라증이라는 심각한 상태를 초해할 수 있습니다. 이 질병은 어린 아이들에게 가장 가혹하게 작격하며, 특히 효과적인 항생제에 대한 접근이 제한적이거나 박테리아가 흔한 약물에 내성을 갖게 된 지역에서는 적절한 진단이나 치료를 받기도 전에 아이들을 사망에 이르게 하곤 합니다. 동시에, 장티푸스를 일으키는 이와 관련이 있지만 구별되는 버전의 박테리아는 전 세계적으로 수백만 명의 사람들을 계속해서 병들게 하고 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 위협에 맞서기 위해 백신을 만들기 위해 노력해 왔습니다. 장티푸스에 대한 백신은 존재하지만, 다른 살모넬라 유형에 의해 발생하는 침습성 혈류 감염을 막을 수 있는 허가된 백신은 없었습니다. 과제는 너무 복잡하게 만들거나 인체가 감당하기에 너무 가혹하지 않으면서도, 동시에 여러 위험한 균주에 대해 보호할 수 있는 방법을 찾는 것이었습니다.

GSK 백신 글로벌 헬스 연구소의 연구팀은 새로운 3부 구성의 백신 후보 물질을 개발함으로써 이 문제의 해결을 향한 중요한 발걸음을 내디뎠습니다. 그들의 연구는 두 가지 서로 다른 백신 기술을 하나의 주사액으로 결합하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 첫 번째 기술은 박테리아의 외벽에서 추출한 아주 작은 방울들을 활용하는 것으로, 이는 면역 체계를 위한 자연적인 전달 시스템 역할을 합니다. 두 번째는 장티푸스 백신을 만드는 입증된 방법으로, 박테리아의 당 코팅을 무해한 단백질에 부착하여 신체가 이를 인식하도록 돕는 방식입니다. 목표는 이 두 가지 매우 다른 접근 방식이 하나의 혼합물 안에서 작동하여, 두 가지 가장 흔한 침습성 살모넬라 균주와 장티푸스균 모두에 대해 동시에 보호할 수 있는지 확인하는 것이었습니다.

연구진은 필요한 박테리아 성분을 만드는 것부터 시작했습니다. 그들은 침습성 감염의 대다수를 차지하는 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella Typhimurium)과 살모넬라 엔테리티스(Salmonella Enteritidis) 균주를 공학적으로 설계하여, 이들이 외막 방울을 자연스럽게 방출하도록 했습니다. GMMA라고 불리는 이 방울들은 면역 체계가 박테리아와 싸우기 위해 학습해야 할 특정 표지자들을 운반합니다. 제조를 더욱 용이하고 적응 가능하게 만들기 위해, 연구팀은 전통적인 강철 탱크처럼 무거운 세척과 검증 과정이 필요하지 않은 유연한 용기인 일회용 바이오리액터를 사용하여 이 박테리아를 배양하는 새로운 방법을 테스트했습니다. 그들은 이 방울들을 대량으로 성공적으로 생산해 냈으며, 새로운 제조 방법이 기존의 방법만큼 잘 작동한다는 것을 확인했습니다. 그런 다음, 그들은 장티푸스 백신의 구성 요소인, 장티푸스 박테리아의 당 분자를 운반 단백질에 부착한 것과 이 방울들을 혼합했습니다. 혼합물은 박테리아 방울이 미네랄 겔에 달라붙고 장티푸스 구성 요소는 액체 속에 자유롭게 떠 있도록 정교하게 조제되어, 백신의 모든 부분이 안정적이고 효과적으로 유지되도록 했습니다.

연구팀이 이 새로운 조합을 생쥐에게 테스트했을 때, 그들은 예상치 못한 유망한 결과를 발견했습니다. 그들은 이 서로 다른 백신 구성 요소들을 섞는 것이 서로 간섭을 일으켜, 최종 제품이 각 부분을 따로 투여했을 때보다 효과가 떨어질까 봐 우려했습니다. 그러나 결과는 정반대였습니다. 결합 백신을 투여받은 생쥐들은 세 가지 박테리아 표적 모두에 대해 강력한 항체를 생성했습니다. 더 중요한 것은, 장티푸스 구성 요소에 대한 면역 반응이 장티푸스 백신을 단독으로 투여했을 때보다 결합 백신에서 더 강력했다는 점입니다. 생쥐들은 더 높은 수준의 항체를 생성했으며, 그 항체들은 실험실 테스트에서 박테리아를 더 잘 죽였습니다. 이는 박테리아 방울이 혼합물 속에서 단순히 수동적으로 머물러 있는 것이 아니라, 장티푸스 부분에 대한 신체의 반응을 촉진하는 보조제 역할을 적극적으로 수행하고 있음을 시사했습니다.

왜 이러한 촉진 현상이 일어났는지 이해하기 위해, 연구진은 면역 세포가 백신에 어떻게 반응하는지 면밀히 살펴보았습니다. 그들은 박테리아 방울이 강력한 염증 신호를 유발하여, 면역 세포를 모집하고 활성화하는 특정 화학적 메신저 세트를 방출한다는 것을 발견했습니다. 이러한 환경은 면역 체계가 장티푸스 박테리아에 대해 더 다양하고 강력한 유형의 항체를 생성하도록 독려하는 것으로 보였는데, 이는 장기적인 보호에 더 적합한 형태입니다. 반면, 장티푸스 백신을 단독으로 투여했을 때는 이와 같은 수준의 활동이 유발되지 않았습니다. 또한 연구는 이 새로운 백신이 안전하다는 것을 확인했습니다. 토끼를 대상으로 테스트했을 때, 백신은 주사 부위의 부종과 같이 면역 체계가 작동하고 있다는 정상적인 징후인 가볍고 일시적인 반응만을 일으켰습니다. 동물들은 심각한 질병이나 전신 독성을 보이지 않았으며, 주사 후 체온도 빠르게 정상으로 돌아왔습니다.

연구진은 또한 시간 경과에 따른 백신의 안정성을 점검했습니다. 그들은 샘플을 표준 냉장 온도에 보관한 후 18개월 후에 테스트했습니다. 백신은 효능을 유지하고 있었으며, 즉 처음 만들어졌을 때와 마찬가지로 잘 작동했으며 물리적 특성도 변하지 않았습니다. 이러한 안정성은 콜드 체인(저온 유통 체계) 유지가 어려울 수 있는 지역에서 사용될 백신에게 매우 중요합니다. 연구팀은 소규모 실험실 방법과 대규모 제조 공정을 모두 사용하여 백신을 성공적으로 생산해 냈으며, 이 레시피가 임상 시험을 위한 충분한 양의 용량을 만드는 데 확장 가능하다는 것을 증왔했습니다.

이 연구는 두 가지 별개의 백신 기술을 하나의 효과적인 제품으로 통합하는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다. 이 결합은 단순히 작동할 뿐만 아니라, 현재 백신이 없는 침습성 살모넬라 균주에 대한 보호를 제공하는 동시에 장티푸스에 대한 보호를 강화했습니다. 연구 결과는 박테리아 방울이 추가적인 화학적 촉진제 없이도 면역 반응을 강화하는 자연적인 조력자, 즉 면역 증강제(adjuvant) 역할을 한다는 것을 시사합니다. 비록 이러한 결과는 동물 실험을 통한 것이지만, 앞으로 나아갈 수 있는 강력한 토대를 제공합니다. 이 백신 후보 물질은 이미 인간 대상 임상 시험 단계로 진입하여 사람에 대한 안전성과 유효성을 테스트하고 있으며, 세계에서 가장 취약한 인구층의 치명적인 박테리아 감염 부담을 줄일 수 있는 새로운 도구가 될 잠재력을 지니고 있습니다.