Development of a combined GMMA and glycoconjugate iNTS-TCV trivalent vaccine against invasive salmonellosis

サハラ以南のアフリカの多くの地域では、子供たちが摂取する水や食品の中に、静かで致命的な脅威が潜んでいます。それは、サルモネラ菌として知られる細菌の一族によるものです。この細菌のいくつかの種類は、食中毒として知られる馴染みのある腹痛を引き起こしますが、他の種類は血流に侵入し、「侵襲性非チフス性サルモネラ症」と呼ばれる深刻な状態を引き起こすことがあります。この病気は幼い子供たちを最も激しく襲い、特に効果的な抗生物質へのアクセスが限られている地域や、細菌が一般的な薬に対して耐性を持つようになった地域では、適切な診断や治療を受ける前に命を落とすことも少なくありません。同時に、これとは関連しているものの明確に異なるバージョンの細菌であるチフス菌も、引き続き世界中で数百万人もの人々を苦しめています。数十年にわたり、科学者たちはこれらの脅威に対するワクチンを作るために研究を続けてきました。チフスに対するワクチンは存在しますが、他の種類のサルモネラ菌によって引き起こされる侵襲性の血流感染を防ぐための認可されたワクチンは存在しませんでした。課題は、複雑すぎて製造が困難になったり、人体にとって扱いが厳しすぎたりすることなく、複数の危険な菌株に対して同時に保護を提供する方法を見つけることでした。

GSKワクチンズ・グローバルヘルス研究所の研究チームは、新しい「3部構成のワクチン候補」を開発することにより、この問題の解決に向けた重要な一歩を踏み出しました。彼らの研究は、2つの異なるワクチン技術を1回の注射に組み合わせることに焦点を当てています。最初の技術は、細菌の外殻から採取された微小な泡（バブル）であり、これが免疫系に対する自然なデリバリーシステムとして機能します。2つ目の技術は、チフスに対するワクチンとして実証されている手法で、細菌の糖鎖を無害なタンパク質に結合させ、体がそれを認識できるようにするものです。目的は、これら2つの非常に異なるアプローチを1つの混合物の中で組み合わせることが、最も一般的な2種類の侵襲性サルモネラ菌とチフス菌の両方に対して同時に保護を提供できるかどうかを確認することでした。

研究者たちはまず、ワクチンに必要な細菌成分を作成することから始めました。彼らは、侵襲性感染症の大部分の原因となる2種類のサルモネラ菌（サルモネラ・ティフィムリウムおよびサルモネラ・エンテリティディス）を、その外膜の泡を自然に放出するように設計しました。GMMAとして知られるこれらの泡は、免疫系が細菌と戦うために学習する必要がある特定のマーカーを運んでいます。将来の製造をより容易にし、発展途上国に適応できるようにするため、チームは、従来の鋼鉄製タンクのような重い洗浄やバリデーションを必要としない、使い捨てのバイオリアクター内で細菌を培養する新しい方法をテストしました。彼らはこれらの泡を大量に生産することに成功し、新しい製造方法が従来の方法と同等に機能することを確認しました。その後、彼らはこれらの泡を、チフス細菌の糖分子をキャリアタンパク質に結合させたチフスワクチン成分と混合しました。混合物は、細菌の泡がミネラルゲルに付着し、チフス成分が液体中に自由に浮遊するように注意深く処方され、これによりワクチンのすべての部分が安定し、効果的であり続けるようにしました。

チームがこの新しい組み合わせをマウスでテストしたところ、予想外に有望な発見がありました。彼らは、異なるワクチン成分を混ぜることで、互いに干渉し合い、最終製品が個別に投与した場合よりも効果が低くなるのではないかと懸念していました。しかし、結果は正反対でした。混合ワクチンを受けたマウスは、3つの細菌ターゲットすべてに対して強力な抗体を生み出しました。さらに重要なことに、混合ワクチンにおけるチフス成分に対する免疫反応は、チフスワクチンを単独で投与した場合よりも強力でした。マウスはより高いレベルの抗体を生成し、それらの抗体は実験室でのテストにおいて細菌を殺傷する能力がより高いものでした。このことは、細菌の泡が混合物の中で受動的に存在しているだけでなく、チーフス部分に対する体の反応を積極的に高める役割を果たしていることを示唆していました。

なぜこのようなブーストが起こるのかを理解するために、研究者たちは免疫細胞がワクチンにどのように反応するかを詳細に調査しました。彼らは、細菌の泡が強い炎症シグナルを誘発し、免疫細胞を動員して活性化させる特定の化学的メッセンジャーのセットを放出することを発見しました。この環境は、免疫系がチフス細菌に対して、より長期的な保護に適した、より多様で強力なタイプの抗体を生成することを促進しているようでした。対照的に、単独で投与されたチフスワクチンは、このレベルの活動を誘発しませんでした。また、研究は新しいワクチンが安全であることも確認しました。ウサギを用いたテストでは、ワクチンは注射部位に腫れなどの軽微で一時的な反応を引き起こしましたが、これは免疫系が働いている正常な兆候です。動物たちは深刻な疾患や全身性の毒性を示さず、注射後の体温も速やかに正常に戻りました。

研究者たちは、時間の経過に伴うワクチンの安定性も確認しました。サンプルを標準的な冷蔵温度で保管し、18ヶ月後にテストしたところ、ワクチンは製造時と同様に有効であり、その物理的特性も変化していませんでした。この安定性は、コールドチェーン（低温物流）の維持が困難な可能性がある地域で使用されるワクチンにとって極めて重要です。チームは、小規模なラボスケールの手法と大規模な製造プロセスを用いてワクチンの生産に成功し、そのレシピが臨床試験のために十分な用量を製造できるほどスケールアップ可能であることを証明しました。

この研究は、2つの異なるワクチン技術を統合して、単一の効果的な製品を作ることが可能であることを示しています。この組み合わせは、単に機能しただけでなく、チフスに対する保護を強化すると同時に、現在ワクチンが存在しない侵襲性サルモネラ菌に対する保護も提供しました。研究結果は、細菌の泡が追加の化学的なブースターを必要とせずに、免疫反応を強化する天然のヘルパー、すなわちアジュバントとして機能することを示唆しています。これらの結果は動物研究によるものですが、前進するための強固な基礎を提供しています。このワクチン候補は、すでにヒトでの安全性と有効性を検証するための臨床試験へと進んでおり、世界で最も脆弱な人々における致命的な細菌感染症の負担を軽減するための、新たなツールとなる可能性を秘めています。