Development of a combined GMMA and glycoconjugate iNTS-TCV trivalent vaccine against invasive salmonellosis

Dans de nombreuses parties de l'Afrique subsaharienne, une menace silencieuse et mortelle plane sur l'eau et la nourriture que consomment les enfants. Elle provient d'une famille de bactéries connues sous le nom de Salmonella. Si certains types de cette bactérie provoquent l'inconfort gastrique familier connu sous le nom d'intoxication alimentaire, d'autres types peuvent envahir le flux sanguin, entraînant une affection grave appelée salmonellose invasive non typhique. Cette maladie frappe de plein fouet les jeunes enfants, les tuant souvent avant qu'ils ne puissent être correctement diagnostiqués ou traités, en particulier dans les régions où l'accès aux antibiotiques efficaces est limité ou là où les bactéries sont devenues résistantes aux médicaments courants. Parallèlement, une version apparentée mais distincte de la bactérie, qui cause la fièvre typhoïde, continue de rendre malades des millions de personnes à travers le monde. Depuis des décennies, les scientifiques travaillent à la création de vaccins contre ces menaces. Bien qu'un vaccin contre la fièvre typhoïde existe, il n'existe aucun vaccin homologué pour arrêter les infections invasives du flux sanguin causées par les autres types de Salmonella. Le défi a été de trouver un moyen de protéger contre plusieurs souches dangereuses à la fois sans créer un vaccin trop complexe à fabriquer ou trop rude pour le corps humain.

Une équipe de chercheurs de l'Institut GSK pour la santé mondiale a franchi une étape importante vers la résolution de ce problème en développant un nouveau candidat vaccin composé de trois parties. Leur travail se concentre sur la combinaison de deux technologies vaccinales différentes en une seule injection. La première technologie implique de minuscules bulles prélevées sur la coque externe de la bactérie, qui agissent comme un système de livraison naturel pour le système immunitaire. La seconde est une méthode éprouvée de création d'un vaccin contre la fièvre typhoïde, où un revêtement sucré de la bactérie est attaché à une protéine inoffensive pour aider le corps à la reconnaître. L'objectif était de voir si ces deux approches très différentes pouvaient fonctionner ensemble dans un seul mélange pour protéger simultanément contre les deux souches invasives de Salmonella les plus courantes et contre la bactérie de la typhoïde.

Les chercheurs ont commencé par créer les composants bactériens nécessaires au vaccin. Ils ont modifié des souches de Salmonella Typhimurium et de Salmonella Enteritidis, les deux types responsables de la grande majorité des infections invasives, pour qu'elles libèrent naturellement leurs bulles de membrane externe. Ces bulles, connues sous le nom de GMMA, transportent les marqueurs spécifiques dont le système immunitaire a besoin pour apprendre à combattre les bactéries. Dans un souci de faciliter la production future et de la rendre plus adaptable pour les pays en développement, l'équipe a testé une nouvelle méthode de culture de ces bactéries dans des bioréacteurs à usage unique, qui sont des conteneurs flexibles ne nécessitant pas le nettoyage et la validation lourds des réservoirs d'acier traditionnels. Ils ont produit avec succès de grands lots de ces bulles, confirmant que la nouvelle méthode de fabrication fonctionnait aussi bien que l'ancienne. Ils ont ensuite mélangé ces bulles avec le composant du vaccin contre la typhoïde, qui consiste en une molécule de sucre de la bactérie de la typhoïde attachée à une protéine de transport. Le mélange a été soigneusement formulé de sorte que les bulles bactériennes adhèrent à un gel minéral, tandis que le composant de la typhoïde reste libre en suspension, garantissant que toutes les parties du vaccin restent stables et efficaces.

Lorsque l'équipe a testé ce nouveau mélange chez des souris, elle a découvert quelque chose d'inattendu et de prometteur. Ils craignaient que le mélange de ces différents composants vaccinaux ne provoque des interférences entre eux, rendant le produit final moins efficace que si les parties étaient administrées séparément. Au contraire, les résultats ont montré l'inverse. Les souris ayant reçu le vaccin combiné ont produit des anticorps puissants contre les trois cibles bactériennes. Plus important encore, la réponse immunitaire au composant de la typhoïde était en réalité plus forte dans le vaccin combiné que lorsque le vaccin contre la typhoïde était administré seul. Les souris ont produit des niveaux d'anticorps plus élevés, et ces anticorps étaient plus efficaces pour tuer les bactéries lors de tests en laboratoire. Cela suggérait que les bulles bactériennes ne restaient pas simplement passives dans le mélange ; elles aidaient activement à stimuler la réaction du corps à la partie de la typhoïde du vaccin.

Pour comprendre pourquoi ce renforcement s'était produit, les chercheurs ont examiné de près la façon dont les cellules immunitaires réagissaient au vaccin. Ils ont découvert que les bulles bactériennes déclenchaient un signal inflammatoire fort, libérant un ensemble spécifique de messagers chimiques qui recrutent et activent les cellules immunitaires. Cet environnement semblait encourager le système immunitaire à produire un type d'anticorps plus diversifié et plus puissant contre la bactérie de la typhoïde, mieux adapté à une protection à long terme. En revanche, le vaccin contre la typhoïde administré seul n'a pas déclenché ce même niveau d'activité. L'étude a également confirmé que le nouveau vaccin était sûr. Testé chez des lapins, le vaccin n'a provoqué que des réactions légères et temporaires au site d'injection, telles qu'un gonflement, ce qui est un signe normal que le système immunitaire fonctionne. Les animaux n'ont montré aucun signe de maladie grave ou de toxicité systémique, et leur température corporelle est revenue à la normale rapidement après les injections.

Les chercheurs ont également vérifié la stabilité du vaccin au fil du temps. Ils ont stocké des échantillons à des températures de réfrigération standard et les ont testés après dix-huit mois. Le vaccin est resté puissant, ce qui signifie qu'il fonctionnait aussi bien qu'au moment de sa fabrication initiale, et ses propriétés physiques n'avaient pas changé. Cette stabilité est cruciale pour un vaccin destiné à être utilisé dans des régions où la chaîne du froid pour le stockage pourrait être difficile à maintenir. L'équipe a réussi à produire le vaccin en utilisant à la fois des méthodes de laboratoire à petite échelle et des processus de fabrication à plus grande échelle, prouvant que la recette pouvait être étendue pour produire suffisamment de doses pour les essais cliniques.

Ce travail démontre qu'il est possible de fusionner deux technologies vaccinales distinctes en un seul produit efficace. La combinaison n'a pas seulement fonctionné ; elle a renforcé la protection contre la fièvre typhoïde tout en offrant simultanément une protection contre les souches invasives de Salmonella qui ne disposent actuellement d'aucun vaccin. Les résultats suggèrent que les bulles bactériennes agissent comme un aide naturel, ou adjuvant, qui renforce la réponse immunitaire sans nécessiter de boosters chimiques supplémentaires. Bien que ces résultats proviennent d'études animales, ils constituent une base solide pour aller de l'avant. Le candidat vaccin est déjà passé aux essais humains pour tester sa sécurité et son efficacité chez l'homme, offrant un nouvel outil potentiel pour réduire le fardeau des infections bactériennes mortelles parmi les populations les plus vulnérables du monde.