Development of a combined GMMA and glycoconjugate iNTS-TCV trivalent vaccine against invasive salmonellosis

En muchas partes del África subsahariana, una amenaza silenciosa y mortal acecha en el agua y los alimentos que consumen los niños. Proviene de una familia de bacterias conocida como Salmonella. Mientras que algunos tipos de esta bacteria causan el malestar estomacal familiar conocido como intoxicación alimentaria, otros tipos pueden invadir el torrente sanguíneo, provocando una afección grave llamada salmonelosis invasiva no tifoidea. Esta enfermedad golpea con más fuerza a los niños pequeños, matándolos a menudo antes de que puedan ser diagnosticados o tratados adecuadamente, especialmente en regiones donde el acceso a antibióticos eficaces es limitado o donde la bacteria se ha vuelto resistente a los fármacos comunes. Al mismo tiempo, una versión relacionada pero distinta de la bacteria, que causa la fiebre tifoidea, continúa enfermando a millones de personas en todo el mundo. Durante décadas, los científicos han trabajado para crear vacunas contra estas amenazas. Si bien existe una vacuna contra la fiebre tifoidea, no ha habido una vacuna autorizada para detener las infecciones invasivas en el torrente sanguíneo causadas por los otros tipos de Salmonella. El desafío ha sido encontrar una forma de proteger contra múltiples cepas peligrosas a la vez sin crear una vacuna que sea demasiado compleja de fabricar o demasiado agresiva para que el cuerpo humano la soporte.

Un equipo de investigadores del Instituto para la Salud Global de GSK Vaccines ha dado un paso significativo hacia la resolución de este problema mediante el desarrollo de un nuevo candidato a vacuna de tres partes. Su trabajo se centra en combinar dos tecnologías de vacunación diferentes en una sola dosis. La primera tecnología consiste en diminutas burbujas extraídas de la cubierta externa de la bacteria, que actúan como un sistema de entrega natural para el sistema inmunitario. La segunda es un método probado para la creación de una vacuna contra la fiebre tifoidea, en el que un recubrimiento de azúcar de la bacteria se une a una proteína inofensiva para ayudar al cuerpo a reconocerla. El objetivo era ver si estos dos enfoques tan diferentes podían funcionar juntos en una sola mezcla para proteger contra las dos cepas invasivas más comunes de Salmonella y la bacteria de la tifoidea simultáneamente.

Los investigadores comenzaron creando los componentes bacterianos necesarios para la vacuna. Diseñaron cepas de Salmonella Typhimurium y Salmonella Enteritidis, los dos tipos responsables de la gran mayoría de las infecciones invasivas, para que liberaran naturalmente sus burbujas de membrana externa. Estas burbujas, conocidas como GMMA, portan los marcadores específicos que el sistema inmunitario necesita aprender para combatir a las bacterias. En un movimiento para facilitar la producción futura y hacerla más adaptable para las naciones en desarrollo, el equipo probó un nuevo método de cultivo de estas bacterias en biorreactores de un solo uso, que son contenedores flexibles que no requieren la limpieza y validación pesada de los tanques de acero tradicionales. Produjeron con éxito grandes lotes de estas burbujas, confirmando que el nuevo método de fabricación funcionaba tan bien como el anterior. Luego mezclaron estas burbujas con el componente de la vacuna contra la tifoidea, que consiste en una molécula de azúcar de la bacteria de la tifoidea unida a una proteína transportadora. La mezcla se formuló cuidadosamente para que las burbujas bacterianas se adhirieran a un gel mineral, mientras que el componente de la tifoidea permanecía libre en el líquido, asegurando que todas las partes de la vacuna se mantuvieran estables y efectivas.

Cuando el equipo probó esta nueva combinación en ratones, descubrieron algo inesperado y prometedor. Les preocupaba que mezclar estas diferentes partes de la vacuna pudiera causar que interfirieran entre sí, haciendo que el producto final fuera menos efectivo que si las partes se administraran por separado. En cambio, los resultados mostraron lo contrario. Los ratones que recibieron la vacuna combinada produjeron anticuerpos fuertes contra los tres objetivos bacterianos. Más importante aún, la respuesta inmunitaria al componente de la tifoidea fue en realidad más fuerte en la vacuna combinada que cuando la vacuna de la tifoidea se administró sola. Los ratones produjeron niveles más altos de anticuerpos, y esos anticuerpos eran mejores matando a las bacterias en pruebas de laboratorio. Esto sugirió que las burbujas bacterianas no solo estaban sentadas pasivamente en la mezcla, sino que ayudaban activamente a potenciar la reacción del cuerpo hacia la parte de la tifoeda de la vacuna.

Para entender por qué ocurrió este aumento, los investigadores observaron de cerca cómo reaccionaban las células inmunitarias a la vacuna. Descubrieron que las burbujas bacterianas desencadenaban una fuerte señal inflamatoria, liberando un conjunto específico de mensajeros químicos que reclutan y activan las células inmunitarias. Este entorno parecía fomentar que el sistema inmunitario produjera un tipo de anticuerpo más diverso y poderoso contra la bacteria de la tifoidea, uno que es mejor adaptado para la protección a largo plazo. En contraste, la vacuna de la tifoidea administrada por sí sola no desencadenó este mismo nivel de actividad. El estudio también confirmó que la nueva vacuna era segura. Al probarse en conejos, la vacuna causó únicamente reacciones leves y temporales en el lugar de la inyección, como hinchazón, que es una señal normal de que el sistema inmunitario está trabajando. Los animales no mostraron signos de enfermedad grave o toxicidad sistémica, y sus temperaturas corporales volvieron a la normalidad rápidamente después de las inyecciones.

Los investigadores también comprobaron la estabilidad de la vacuna a lo largo del tiempo. Almacenaron muestras a temperaturas de refrigeración estándar y las probaron después de dieciocho meses. La vacuna seguía siendo potente, lo que significa que funcionaba tan bien como cuando se fabricó por primera vez, y sus propiedades físicas no cambiaron. Esta estabilidad es crucial para una vacuna destinada a utilizarse en regiones donde la cadena de frío para el almacenamiento puede ser difícil de mantener. El equipo produjo con éxito la vacuna utilizando tanto métodos de laboratorio a pequeña escala como procesos de fabricación a gran escala, demostrando que la receta podía escalarse para producir suficientes dosis para ensayos clínicos.

Este trabajo demuestra que es posible fusionar dos tecnologías de vacunación distintas en un único producto eficaz. La combinación no solo funcionó, sino que mejoró la protección contra la fiebre tifoidea al tiempo que proporcionaba protección contra las cepas invasivas de Salmonella que actualmente no tienen vacuna. Los hallazgos sugieren que las burbujas bacterianas actúan como un ayudante natural, o adyuvante, que fortalece la respuesta inmunitaria sin necesidad de potenciadores químicos adicionales. Aunque estos resultados provienen de estudios en animales, proporcionan una base sólida para seguir adelante. El candidato a vacuna ya ha avanzado a ensayos en humanos para probar su seguridad y eficacia en personas, ofreciendo una herramienta potencial para reducir la carga de las infecciones bacterianas mortales en las poblaciones más vulnerables del mundo.