Development of a combined GMMA and glycoconjugate iNTS-TCV trivalent vaccine against invasive salmonellosis

In veel delen van sub-Sahara Afrika loert een stille en dodelijke dreiging in het water en het voedsel dat kinderen consumeren. Het komt van een familie bacteriën die bekend staat als Salmonella. Terwijl sommige soorten van deze bacterie de bekende maagklachten veroorzaken die bekend staan als voedselvergiftiging, kunnen andere soorten het bloedstelsel binnendringen, wat leidt tot een ernstige aandoening genaamd invasieve niet-tyfale salmonellose. Deze ziekte treft vooral jonge kinderen het hardst, waarbij ze vaak sterven voordat ze adequaat kunnen worden gediagnosticeerd of behandeld, vooral in regio's waar de toegang tot effectieve antibiotica beperkt is of waar de bacteriën resistent zijn geworden tegen veelgebruikte medicijnen. Tegelijkertijd blijft een verwante maar verschillende versie van de bacterie, die tyfus veroorzaakt, miljoenen mensen wereldwijd ziek maken. Decennialang hebben wetenschappers gewerkt aan het creëren van vaccins tegen deze bedreigingen. Hoewel er een vaccin tegen tyfus bestaat, is er geen gelicentieerd vaccin om de invasieve bloedinfecties veroorzaakt door de andere Salmonella-soorten te stoppen. De uitdaging is geweest om een manier te vinden om te beschermen tegen meerdere gevaarlijke stammen tegelijkertijd, zonder een vaccin te creëren dat te complex is om te maken of te heftig voor het menselijk lichaam om te verwerken.

Een team van onderzoekers bij het GSK Vaccines Institute for Global Health heeft een belangrijke stap gezet naar het oplossen van dit probleem door een nieuwe, drieledige vaccin-kandidaat te ontwikkelen. Hun werk richt zich op het combineren van twee verschillende vaccintechnologieën in één enkele injectie. De eerste technologie omvat piepkleine bellen die afkomstig zijn van de buitenste schil van de bacterie, die fungeren als een natuurlijk leveringssysteem voor het immuunsysteem. De tweede is een bewezen methode voor het creëren van een vaccin tegen tyfus, waarbij een suikercoating van de bacterie wordt bevestigd aan een ongevaarlijk eiwit om het lichaam te helpen de bacterie te herkennen. Het doel was om te zien of deze twee zeer verschillende benaderingen samen in één mengsel konden werken om te beschermen tegen de twee meest voorkomende invasieve Salmonella-stammen en de tyfusbacterie tegelijkertijd.

De onderzoekers begonnen met het creëren van de bacteriële componenten die nodig zijn voor het vaccin. Ze hebben stammen van Salmonella Typhimurium en Salmonella Enteritidis, de twee typen die verantwoordelijk zijn voor de overgrote meerderheid van de invasieve infecties, genetisch gemanipuleerd om van nature hun buitenste membraanbellen vrij te geven. Deze bellen, bekend als GMMA, dragen de specifieke markers die het immuunsysteem nodig heeft om te leren vechten tegen de bacteriën. In een beweging om toekomstige productie gemakkelijker en aanpasbaarder te maken voor ontwikkelingslanden, testte het team een nieuwe methode om deze bacteriën te kweken in single-use bioreactoren, dat zijn flexibele containers die geen zware reiniging en validatie vereisen van traditionele stalen tanks. Ze produceerden succesvol grote batches van deze bellen, waarmee ze bevestigden dat de nieuwe productiemethode net zo goed werkte als de oude. Vervolgens mengden ze deze bellen met de tyfusvaccincomponent, die bestaat uit een suermolecuul van de tyfusbacterie dat aan een dragereiwit is bevestigd. Het mengsel werd zorgvuldig geformuleerd zodat de bacteriële bellen aan een mineraalgel bleven plakken, terwijl de tyfuscomponent vrij zwevend in de vloeistof bleef, om ervoor te zorgen dat alle onderdelen van het vaccin stabiel en effectief bleven.

Toen het team deze nieuwe combinatie in muizen testte, ontdekten ze iets onverwachts en veelbelovends. Ze hadden gevreesd dat het mengen van deze verschillende vaccinonderdelen ervoor zou kunnen zorgen dat ze elkaar zouden verstoren, waardoor het eindproduct minder effectief zou zijn dan wanneer de onderdelen afzonderlijk zouden worden toegediend. In plaats daarvan lieten de resultaten het tegenovergestelde zien. De muizen die het gecombineerde vaccin ontvingen, produceerden sterke antilichamen tegen alle drie de bacteriële doelwitten. Belangrijker nog, de immuunrespons op de tyfuscomponent was zelfs sterker in het gecombineerde vaccin dan wanneer het tyfusvaccin alleen werd toegediend. De muizen produceerden hogere niveaus van antilichamen, en die antilichamen waren beter in staat om de bacteriën in laboratoriumtests te doden. Dit suggereerde dat de bacteriële bellen niet alleen passief in het mengsel aanwezig waren; ze hielpen actief de reactie van het lichaam op het tyfusgedeelte van het vaccin te versterken.

Om te begrijpen waarom deze versterking plaatsvond, keken de onderzoekers nauwgezet naar hoe de immuuncellen op het vaccin reageerden. Ze ontdekten dat de bacteriële bellen een sterke ontstekingssignaal triggerden, waarbij een specifieke set chemische boodschappers vrijkwam die immuuncellen rekruteert en activeert. Deze omgeving leek het immuunsysteem aan te moedigen om een diverser en krachtiger type antilichaam tegen de tyfusbacterie te produceren, een type dat beter geschikt is voor langdurige bescherming. In contrast hiermee veroorzaakte het tyfusvaccin dat alleen werd toegediend niet dezelfde mate van activiteit. De studie bevestigde ook dat het nieuwe vaccin veilig was. Wanneer het in konijnen werd getest, veroorzaakte het vaccin slechts milde, tijdelijke reacties op de injectieplaats, zoals zwelling, wat een normale aanwijzing is dat het immuunsysteem werkt. De dieren vertoonden geen tekenen van ernstige ziekte of systemische toxiciteit, en hun lichaamstemperatuur keerde snel terug naar het normale niveau na de injecties.

De onderzoekers controleerden ook de stabiliteit van het vaccin over een langere periode. Ze bewaarden monsters bij standaard koelkasttemperaturen en testten deze na achttien maanden. Het vaccin bleef potent, wat betekent dat het nog steeds even goed werkte als toen het voor het eerst werd gemaakt, en de fysieke eigenschappen veranderden niet. Deze stabiliteit is cruciaal voor een vaccin dat bedoeld is voor gebruik in regio's waar de koude keten voor opslag moeilijk te onderhouden kan zijn. Het team produceerde het vaccin succesvol met zowel kleinschalige laboratoriummethoden als grootschalige productieprocessen, waarmee werd bewezen dat het recept kon worden opgeschaald om genoeg doses voor klinische studies te maken.

Dit werk toont aan dat het mogelijk is om twee verschillende vaccintechnologieën samen te voegen tot één enkel, effectief product. De combinatie werkte niet alleen; het verbeterde de bescherming tegen tyfus terwijl het tegelijkertijd bescherming bood tegen de invasieve Salmonella-stammen waar momenteel geen vaccin voor bestaat. De bevindingen suggereren dat de bacteriële bellen fungeren als een natuurlijke helper, of adjuvant, die de immuunrespons versterkt zonder dat er extra chemische boosters nodig zijn. Hoewel deze resultaten afkomstig zijn van dierstudies, vormen ze een sterk fundament voor het vervolg. De vaccin-kandidaat is al geavanceerd naar menselijke klinische studies om de veiligheid en effectiviteit bij mensen te testen, wat een potentieel nieuw instrument biedt om de last van dodelijke bacteriële infecties in de meest kwetsbare populaties ter wereld te verminderen.