Development of a combined GMMA and glycoconjugate iNTS-TCV trivalent vaccine against invasive salmonellosis
这项临床前研究表明，一种结合了 GMMA 技术与已上市 Vi-CRM197 结合疫苗的新型三价疫苗能有效诱导增强的免疫反应且耐受性良好，为预防撒哈拉以南非洲地区的侵袭性非伤寒沙门氏菌疾病和伤寒提供了一种极具前景的策略。
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在撒哈拉以南非洲洲的许多地区，一种无声而致命的威胁潜伏在儿童饮用的水和食物中。它来自一种被称为沙门氏菌（Salmonella）的细菌家族。虽然这类细菌中的某些类型会导致人们熟知的食物中毒引起的胃部不适，但其他类型则可能侵入血液，导致一种被称为侵袭性非伤寒沙门氏菌感染的严重疾病。这种疾病对年幼儿童的打击最为沉重，由于这些地区获取有效抗生素的机会有限，或者细菌已经对常用药物产生了耐药性，孩子们往往在得到妥善诊断或治疗之前就已不幸去世。与此同时，一种与之相关但性质不同的细菌版本——引起伤寒热的细菌，仍在全球范围内使数百万人受病。几十年来，科学家们一直致力于研发针对这些威胁的疫苗。虽然目前已存在针对伤寒热的疫苗，但尚未有获批的疫苗能够阻止由其他沙门氏菌类型引起的侵袭性血液感染。面临的挑战在于，如何找到一种方法，既能同时提供针对多种危险菌株的保护，又不会制造出过于复杂难以生产或对人体过于剧烈的疫苗。
葛兰素史克（GSK）全球健康疫苗研究所的一个研究小组通过开发一种新型的三部分组成候选疫苗，在解决这一问题上迈出了重要一步。他们的工作重点是将两种不同的疫苗技术结合在单次注射中。第一种技术涉及从细菌外壳中提取的微小气泡，它们充当了免疫系统的天然递送系统。第二种是经过验证的伤寒热疫苗制备方法，即通过将细菌的糖衣附着在一种无害蛋白质上，以帮助身体识别它。其目标是观察这两种截然不同的方法是否可以在一个混合物中协同工作，从而同时针对两种最常见的侵袭性沙门氏菌菌株和伤寒菌提供保护。
研究人员首先开始制备所需的细菌组分。他们对鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）和肠炎沙门氏菌（Salmonella Enteritidis）进行了工程化改造，使其能够自然地释放其外膜气泡。这些被称为 GMMA 的气泡携带了免疫系统学习对抗细菌所需的特定标记。为了让未来的生产对发展中国家更具适应性和便利性，团队测试了一种在一次性生物反应器中培养细菌的新方法，这种反应器是灵活的容器，不需要像传统钢罐那样进行繁重的清洗和验证过程。他们成功生产了大批量的气泡，证实了新的制造方法与旧方法同样有效。随后，他们将这些气泡与伤寒热疫苗组分（由伤寒细菌的糖分子附着在载体蛋白上组成）进行混合。该混合物的配方经过精心设计，使细菌气泡粘附在矿物凝胶上，而伤寒热组分则保持自由漂浮状态，从而确保疫苗的所有部分都保持稳定且有效。
当团队在小鼠身上测试这种新组合时，他们发现了一些出人意料且令人振奋的结果。他们曾担心混合这些不同的疫苗组分可能会导致它们相互干扰，使得最终产品的效果不如分别给药。然而，结果却恰恰相反。接受组合疫苗的小鼠针对所有三种细菌目标都产生了强烈的抗体。更重要的是，在组合疫苗中，针对伤寒热组分的免疫反应实际上比单独使用伤寒热疫苗时更为强烈。小鼠产生的抗体水平更高，且这些抗体在实验室测试中表现出更强的杀菌能力。这表明这些细菌气泡不仅仅是静静地存在于混合物中，而是积极地辅助增强了身体对伤寒热部分的反应。
为了理解这种增强效应是如何发生的，研究人员仔细观察了免疫细胞对疫苗的反应。他们发现，细菌气泡触发了强烈的炎症信号，释放出一套特定的化学信使来招募并激活免疫细胞。这种环境似乎鼓励免疫系统产生一种针对伤寒热细菌的更多样、更强大的抗体类型，这种抗体更适合提供长期保护。相比之下，单独给药的伤寒热疫苗并未引发同等水平的活动。研究还证实了这种新疫苗的安全性。在对兔子进行的测试中，疫苗仅引起了注射部位轻微、暂时的反应（如肿胀），这是免疫系统正在工作的正常迹象。动物没有表现出严重的疾病或全身毒性，且注射后体温能迅速恢复正常。
研究人员还检查了疫苗随时间变化的稳定性。他们将样本储存在标准冷藏温度下，并在十八个月后进行了测试。疫苗依然保持着效力，意味着其效果与刚制备时一样好，且物理特性没有发生变化。对于旨在用于冷链维护可能存在困难的地区的疫苗来说，这种稳定性至关重要。团队成功地利用小规模实验室方法和大规模制造工艺生产了该疫苗，证明了该配方可以进行规模化生产，以提供足够的剂量用于临床试验。
这项工作证明了将两种不同的疫苗技术合并为一个单一且有效的产品的可行性。这种结合不仅发挥了作用，还增强了对伤寒热的保护，同时提供了针对目前尚无疫苗的侵袭性沙门氏菌菌株的保护。研究结果表明，细菌气泡充当了天然的辅助剂（adjuvant），在无需额外化学增强剂的情况下强化了免疫反应。虽然这些结果来自动物研究，但它们为向前推进奠定了坚实的基础。该候选疫苗已经进入人体临床试验阶段，以测试其在人类身上的安全性和有效性，为减少全球最脆弱人群中致命细菌感染的负担提供了一种潜在的新工具。
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