Treatment resistance in first-episode psychosis is characterised by altered effective connectivity between anterior cingulate and amygdala

Het menselijk brein is een uitgestrekt netwerk van regio's die constant met elkaar moeten communiceren om de wereld begrijpelijk te maken. Sommige delen van dit netwerk zijn als sensorische stations, die ruwe informatie verzamelen van onze ogen en oren, terwijl andere fungeren als commandocentra, die beslissen hoe er op die informatie moet worden gereageerd. In een gezond brein werken deze regio's in een evenwichtig ritme. De commandocentra sturen signalen naar beneden naar de sensorische stations om te helpen bij het interpreteren van wat er wordt gezien of gehoord, terwijl de sensorische stations data omhoog sturen om de commandocentra bij te praten over wat er daadwerkelijk gebeurt. Dit tweezijdige gesprek is essentieel voor het navigeren door sociale situaties, het herkennen van dreigingen en het leren van beloningen. Wanneer deze communicatie verstoord raakt, is het resultaat een conditie die bekend staat als psychose, waarbij de perceptie van de werkelijkheid van een persoon vervormd raakt. Decennialang hebben artsen deze symptomen behandeld met medicijnen die zich richten op een specifieke chemische boodschapper in het brein genaamd dopamine. Hoewel deze medicijnen veel mensen helpen, werken ze niet voor ongeveer een derde van de patiënten. Dit laat een cruciale vraag onbeantwoord: als de standaardbehandeling niet voor iedereen werkt, wat gebeurt er dan anders in de breinen van degenen die er niet op reageren?

Een team van onderzoekers zette zich in om het antwoord te vinden door te kijken naar het begin van de ziekte, in plaats van te wachten tot deze al vele jaren aanwezig is. Ze richtten zich op een groep mensen die net hun eerste psychotische episode hadden ervaren. De onderzoekers wilden zien of de manier waarop verschillende hersengebieden met elkaar communiceerden, kon voorspellen of een patiënt uiteindelijk zou reageren op medicatie of resistent zou blijven. Ze gebruikten een gespecialiseerde scantechniek om het brein in actie te observeren terwijl de deelnemers een eenvoudige taak uitvoerden. De deelnemers kregen de opdracht om naar paren gezichten op een scherm te kijken — sommige glimlachend, sommige boos en sommige met een neutrale uitdrukking — en te kiezen welk gezicht hen waarschijnlijk een kleine geldelijke beloning zou opleveren. Terwijl ze speelden, registreerde de scanner de stroom van activiteit tussen belangrijke gebieden in het brein, waarbij specifelijk werd gekeken naar hoe de commandocentra de regio's die emoties en dreigingen verwerken, beïnvloedden.

De studie omvatte drieënvijftig patiënten en zestien gezonde vrijwilligers. Na het scannen van de patiënten tijdens hun eerste episode, volgden de onderzoekers hen gedurende een jaar om te zien hoe het met de behandeling ging. Aan het einde van dat jaar konden de onderzoekers de patiënten duidelijk in twee groepen verdelen: zij wier symptomen aanzienlijk verbeterden met medicatie, en zij wier symptomen voortduurden ondanks adequate behandeling. Wanneer de onderzoekers terugkeken naar de hersenscans die aan het begin van de ziekte waren gemaakt, kwam er een duidelijk patroon naar voren. Bij de patiënten die uiteindelijk goed reageerden op medicatie, was de verbinding tussen het emotionele verwerkingscentrum van het brein en het commandocentrum verrassend zwak. Specifiek was de stroom van signalen van het commandocentrum naar beneden naar het emotionele centrum verminderd in vergelijking met de gezonde vrijwilligers. Dit suggereert dat zij die later zouden herstellen, aan het begin van de ziekte minder controle uitoefenden via 'top-down' regie over hun emotionele reacties dan gezonde mensen doen.

In contrast hiermee vertoonden de patiënten die niet reageerden op medicatie een ander beeld. Hun hersenscans lieten geen dergelijk verschil zien met de gezonde vrijwilligers; de verbinding tussen het commandocentrum en het emotionele centrum leek normaal. Deze bevinding daagt het idee uit dat behandelresistentie simpelweg een ernstiger versie is van hetzelfde probleem dat bij iedereen wordt gezien. In plaats daarvan suggereert het dat de breinen van behandelresistente patiënten vanaf het begin fundamenteel anders zijn. Zij vertonen niet dezelfde vroege verstoring in communicatie die kenmerkend is voor degenen die uiteindelijk zullen herstellen. De onderzoekers merkten ook op dat dit patroon verschilt van wat is gezien bij patiënten met langdurige, chronische schizofrenie. In die oudere studies vertoonden patiënten die reageerden op medicatie een verhoogde verbinding tussen deze regio's, alsover van het was alsof hun breinen hun controlemechanismen in de loop van de tijd hadden versterkt om de ziekte te compenseren. De nieuwe studie suggereert een ander pad: degenen die op behandeling reageren, beginnen met een zwakkere verbinding die kan versterken naarmate ze herstellen, terwijl degenen die niet reageren, deze compenserende verandering nooit ontwikkelen.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat deze verschillen niet gerelateerd waren aan de ernst van de symptomen van de patiënten, zoals het aantal hallucinaties of wanen dat zij ervoeren. Dit impliceert dat de manier waarop de hersengebieden met elkaar communiceren een apart vraagstuk is van de intensiteit van de symptomen zelf. De bevindingen wijzen naar een biologisch mechanisme waarbij een andere chemische boodschapper betrokken is, namelijk glutamaat, dat verantwoordelijk is voor de communicatie tussen deze hersengebieden. Omdat huidige medicijnen zich richten op dopamine, zijn ze mogelijk niet in staat om de specifieke communicatiestoornis te herstellen die optreedt bij behandelresistente patiënten. De studie biedt geen nieuw wondermiddel, maar biedt een helderder kaart van het probleem. Door te identificeren dat de breinen van behandelresistente patiënten vanaf het begin anders zijn, suggereert het onderzoek dat toekomstige behandelingen zich op het glutamaatsysteem moeten richten om de balans tussen de commandocentra van het brein en de emotionele respons te herstellen. Dit werk benadrukt dat de reis van een psychose niet voor iedereen een enkelvoudig pad is, en dat het begrijpen van deze vroege verschillen de sleutel kan zijn tot het helpen van hen die tot nu toe door de standaardzorg zijn achtergelaten.