Treatment resistance in first-episode psychosis is characterised by altered effective connectivity between anterior cingulate and amygdala

Le cerveau humain est un vaste réseau de régions qui doivent constamment communiquer entre elles pour donner un sens au monde. Certaines parties de ce réseau sont comme des stations sensorielles, recueillant les informations brutes de nos yeux et de nos oreilles, tandis que d'autres agissent comme des centres de commande, décidant de la manière de réagir à ces informations. Dans un cerveau sain, ces régions travaillent selon un rythme équilibré. Les centres de commande envoient des signaux vers les stations sensorielles pour aider à interpréter ce qui est vu ou entendu, tandis que les stations sensorielles envoient des données vers le haut pour informer les centres de commande de ce qui se passe réellement. Cette conversation bidirectionnelle est essentielle pour naviguer dans les situations sociales, reconnaître les menaces et apprendre des récompenses. Lorsque cette communication se rompt, le résultat peut être un état connu sous le nom de psychose, où la perception de la réalité d'une personne devient déformée. Pendant des décades, les médecins ont traité ces symptômes avec des médicaments ciblant un messager chimique spécifique dans le cerveau appelé dopamine. Bien que ces médicaments aident beaucoup de personnes, ils ne fonctionnent pas pour environ un tiers des patients. Cela laisse une question cruciale sans réponse : si le traitement standard ne fonctionne pas pour tout le monde, que se passe-t-il différemment dans le cerveau de ceux qui n'y répondent pas ?

Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de trouver la réponse en observant le tout début de la maladie, plutôt qu'en attendant qu'elle soit présente depuis de nombreuses années. Ils se sont concentrés sur un groupe de personnes qui venaient de vivre leur premier épisode psychotique. Les chercheurs voulaient voir si la manière dont les différentes régions du cerveau communiquaient entre elles pouvait prédire si un patient finirait par répondre à la médication ou resterait résistant à celle-ci. Ils ont utilisé une technique de balayage spécialisée pour observer le cerveau en action pendant que les participants effectuaient une tâche simple. Les participants devaient regarder des paires de visages sur un écran — certains souriants, certains en colère et certains avec des expressions neutres — et choisir celui qui était le plus susceptible de leur apporter une petite récompense monétaire. Pendant qu'ils jouaient, le scanner enregistrait le flux d'activité entre des zones clés du cerveau, en examinant spécifiquement comment les centres de commande influençaient les régions qui traitent les émotions et les menaces.

L'étude impliquait cinquante-trois patients et seize volontaires sains. Après avoir scanné les patients lors de leur premier épisode, les chercheurs les ont suivis pendant un an pour voir comment ils évoluaient avec le traitement. À la fin de cette année, ils ont pu clairement séparer les patients en deux groupes : ceux dont les symptômes se sont améliorés de manière significative avec la médication, et ceux dont les symptômes ont persisté malgré un traitement adéquat. Lorsque les chercheurs ont examiné les scanners cérébraux réalisés au tout début de la maladie, un motif distinct est apparu. Chez les patients qui ont fini par bien répondre à la médication, la connexion entre le centre de traitement des émotions et le centre de commande du cerveau était étonnamment faible. Plus précisément, le flux de signaux du centre de commande vers le centre émotionnel était réduit par rapport aux volontaires sains. Cela suggère qu'au stade initial de la maladie, ceux qui allaient plus tard guérir n'exerçaient pas autant de contrôle descendant (top-down) sur leurs réactions émotionnelles que les personnes saines.

En revanche, les patients qui n'ont pas répondu à la médication présentaient un tableau différent. Leurs scanners cérébraux ne montraient aucune différence de ce type par rapport aux volontaires sains ; la connexion entre le centre de commande et le centre émotionnel semblait normale. Cette découverte remet en question l'idée selon laquelle la résistance au traitement serait simplement une version plus sévère du même problème observé chez tout le monde. Au lieu de cela, elle suggère que les cerveaux des patients résistants au traitement sont fondamentalement différents dès le départ. Ils ne présentent pas la même perturbation précoce de la communication qui caractérise ceux qui finiront par guérir. Les chercheurs ont également noté que ce motif diffère de ce qui a été observé chez les patients souffrant de schizopraphie chronique à long terme. Dans ces études plus anciennes, les patients qui répondaient à la médication montraient une connexion augmentée entre ces régions, comme si leur cerveau avait renforcé ses mécanismes de contrôle au fil du temps pour compenser la maladie. La nouvelle étude suggère une voie différente : ceux qui répondent au traitement commencent avec une connexion plus faible qui peut se renforcer à mesure qu'ils guérissent, tandis que ceux qui n'y répondent pas ne développent jamais ce changement compensatoire.

Les chercheurs ont pris soin de noter que ces différences n'étaient pas liées à la gravité des symptômes des patients, tels que le nombre d'hallucinations ou de délires. Cela implique que la manière dont les régions cérébrales communiquent entre elles est une question distincte de l'intensité des symptômes eux-mêmes. Les résultats pointent vers un mécanisme biologique impliquant un messager chimique différent, le glutamate, qui est responsable de la communication entre ces régions cérébrales. Puisque les médicaments actuels ciblent la dopamine, ils pourraient ne pas être en mesure de réparer la rupture de communication spécifique qui se produit chez les patients résistants au traitement. L'étude n'offre pas un nouveau remède, mais elle fournit une carte plus claire du problème. En identifiant que les cerveaux des patients résistants au traitement sont différents dès le début, la recherche suggère que les futurs traitements pourraient devoir cibler le système du glutamate pour aider à restaurer l'équilibre entre les centres de commande du cerveau et les réponses émotionnelles. Ce travail souligne que le parcours de la psychose n'est pas un chemin unique pour tout le monde, et que comprendre ces différences précoces pourrait être la clé pour aider ceux qui ont jusqu'à présent été laissés pour compte par les soins standards.