Coexistence of KIF21A-related congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1 and GJB2 p.Arg75Trp-related hearing loss: a family case report

Menselijke lichamen zijn complexe machines waarbij verschillende systemen op hun eigen blauwdrukken functioneren, maar die vaak wel samenwerken om één enkel, functionerend persoon te vormen. Soms erft een persoon echter twee afzonderlijke instructies van hun ouders die toevallig tegelijkertijd verschillende delen van het lichaam beïnvloeden. Eén set instructies kan bepalen hoe de ogen bewegen, terwijl een andere bepaalt hoe de oren horen. Wanneer deze twee verschillende genetische verhalen botsen in één kind, creëert dat een medische puzzel die lijkt op één enkele, ingewikkelde aandoening, maar eigenlijk uit twee onafhankelijke verhalen bestaat die naast elkaar plaatsvinden. Het begrijpen hiervan vereist dat men verder kijkt dan de oppervlakkige symptomen van een patiënt om de specifieke genetische codes te zien die zij dragen, een taak die pas recentelijk mogelijk is geworden dankzij geavanceerde instrumenten die de gehele bibliotheek van menselijke genen kunnen lezen.

In een recent rapport van een ziekenhuis in Shanxi, China, beschreven onderzoekers precies zo'nd een geval waarbij een achtjarig meisje betrokken was. Ze was geboren met ogen die niet normaal bewogen en oren die niet konden horen. Voor een toevallige waarnemer zouden dit symptomen kunnen lijken van één grote, mysterieuze syndroom. Echter, een diepgaand genetisch onderzoek onthulde dat zij twee afzonderlijke, dominante genetische varianten droeg, één geërfd van haar moeder en één van haar vader. Elke variant was verantwoordelijk voor een compleet andere set symptomen, wat leidde tot een situatie waarin het kind tegelijkertijd twee afzonderlijke medische diagnoses had.

De ogen van het meisje vertoonden een conditie die bekend staat als congenitale fibrose van de extraoculaire spieren. Dit is een zeldzame stoornis waarbij de spieren die de ogen bewegen vanaf de geboorte vastzitten, niet omdat ze littekenweefsel hebben, maar omdat de zenuwen die hen de opdracht geven te bewegen, nooit correct zijn ontwikkeld. Als gevolg hiervan werd het meisje geboren met zwaar hangende oogleden, een conditie genaamd ptosis, en haar ogen waren beperkt in alle richtingen van beweging, waarbij de beperking prominenter was in de verticale richting. Ze kon niet vrij omhoog, omlaag, links of rechts kijken. Om te zien, moest ze haar hoofd naar achteren kantelen en haar kin omhoog tillen. Toen de artsen probeerden te zien of haar ogen omhoog zouden rollen wanneer ze naar beneden keek — een natuurlijke reflex die het oog beschermt, de Bell-reflex genoemd — was deze volledig afwezig. Dit betekende dat als haar oogleden werden opgetild om haar zicht te verbeteren, haar ogen aan de lucht worden blootgesteld zonder de gebruikelijke beschermende reflex, wat haar hoornvlies het risico kan geven uit te drogen en beschadigd te raken.

Tegelijkertijd had het meisje een diepgaand gehoorverlies. Haar oren konden geluid op bijna elk niveau niet detecteren, en tests toonden aan dat het binnenste deel van haar oor, dat geluidsgolven omzet in zenuwsignalen, niet functioneerde. Ze had ook een dikke, ruwe huid op de handpalmen van haar handen en de zolen van haar voeten, een conditie die leek op een huidaandoening bekend als palmoplantaire keratodermie. Hoewel deze symptomen — problemen met de oogbeweging, doofheid en dikke huid — zouden kunnen wijzen op één enkel, complex genetisch syndroom, vermoedden de onderzoekers dat er twee verschillende genetische oorzaken in het spel waren.

Om het antwoord te vinden, gebruikte het team een krachtige technologie genaamd whole-exome sequencing. Deze methode leest de specifieke delen van het DNA die instructies bevatten voor het maken van eiwitten, die de bouwstenen van het lichaam zijn. Ze testten het meisje en beide ouders. De resultaten waren duidelijk en onderscheidend. Het meisje had een specifieke verandering in een gen genaamd KIF21A geërfd van haar moeder. Dit gen staat bekend om het controleren van de ontwikkeling van de oogspieren. Haar moeder en haar moederlijke grootvader droegen deze zelfde verandering en hadden dezelfde oogproblemen, wat bevestigde dat deze enkele genetische fout verantwoordelijk was voor het onvermogen van het meisje om haar ogen te bewegen en haar hangende oogleden.

Tegelijkertijd had het meisje een andere genetische verandering geërfd van haar vader. Deze verandering zat in een gen genaamd GJB2, dat beroemd is om zijn rol in het gehoor. Deze specifieke variant staat bekend om het veroorzaken van gehoorverlies en kan soms leiden tot een verdikking van de huid op de handen en voeten. De vader van het meisje had een geschiedenis van ernstig gehoorverlies sinds de kindertijd, hoewel hij nooit formeel was getest. Het diepe gehoorverlies van het meisje en haar huidveranderingen kwamen overeen met de bekende effecten van dit tweede gen. De onderzoekers bevestigden dat het meisje niet één enkele ziekte had die al haar symptomen veroorzaakte. In plaats daarvan had zij twee afzonderlijke, dominante genetische condities geërfd van verschillende ouders.

Deze bevinding is significant omdat het verandert in hoe artsen de behandeling moeten benaderen. Als een arts zou aannemen dat het meisje één enkel syndroom had, zou hij de specifieke risico's die bij elk onderdeel horen, kunnen missen. Bijvoorbeeld, de oogconditie vereist zorgvuldige planning vóór enige chirurgie om de oogleden op te tillen. Omdat het meisje de beschermende oogrolreflex mist en haar oogleden niet volledig sluiten, zou het optillen van de oogleden de cornea bloot kunnen stellen aan lucht en licht, wat permanente schade kan veroorzaken. De onderzoekers benadrukken dat chirurgen zich bewust moeten zijn van deze specifieke combinatie van afwezige reflexen en onvolledige sluiting voordat zij opereren.

De casus onderstreept ook de kracht van moderne genetische tests. In het verleden zou een patiënt met meerdere symptomen een brede, onzekere diagnose hebben gekregen. Vandaag de dag, door de genetische code te lezen, kunnen artsen zien dat een patiënt twee onafhankelijke instructies draagt. Eén instructie verklaart de ogen, en de andere de oren en de huid. Dit onderscheid is niet alleen academisch; het zorgt ervoor dat het gezin het overervingspatroon correct begrijpt en dat de patiënt zorg ontvangt die elk specifiek risico adresseert. Het verhaal van het meisje dient als een herinnering dat het menselijk lichaam tegelijkert de menselijke narratieven kan dragen, en dat we pas het hele plaatje echt kunnen begrijpen door ze allemaal te lezen.