Novel Chromosome 18 Polymorphism Identified through NIPT: A Case Report

技术摘要：通过无创产前检测（NIPT）发现新型 18 号染色体多态性

问题陈述
利用游离细胞游离 DNA（cfDNA）的无创产前检测（NIPT）已成为针对常见常染色体非整倍体（包括 18 三体综合征，即爱德华兹综合征）的标准筛查工具。然而，cfDNA 是一种具有已知假阳性率的筛查手段，无法明确证实或表征染色体异常的性质。本病例报告针对了一个特定的临床场景：患者收到了 18 三体的高风险 NIPT 结果，但由于一种干扰性的染色体数据模式，导致筛查算法无法完成分析，从而使情况变得复杂。核心问题在于对这类筛查结果可能存在的误读，这可能导致不必要的焦虑，并在缺乏确诊性诊断测试的情况下，做出不可逆转的妊娠管理决策（如终止妊娠）。此外，本案例强调了在解释不符合既定表型模式的新型拷贝数变异（CNVs）时所面临的挑战。

方法论
本研究采用单病例报告设计，对象为一名孕 15 周又 3 天的 25 岁 G1P0 患者。研究采用了多层级的诊断流程：

1. 初步筛查： 查看一份外部 cfDNA 报告，该报告显示 18 三体高风险，尽管报告指出由于数据干扰，测试无法完成。
2. 诊断确认： 患者在 15w3d 进行了羊穿（羊水穿刺）。
3. 遗传学分析： 羊水样本接受了三种不同的分析：
   • 荧光原位杂交（FISH）： 在未培养的羊细胞上进行，以排除标准的 18 三体。
   • 染色体分析（核型分析）： 用于识别带纹模式。
   • 染色体微阵列分析（CMA）： 特别是单核苷酸多态性（SNP）微阵列，用于表征特定变异的性质和大小。
4. 母体相关性分析： 通过 CMA 对患者血液进行分析，以确定该变异的遗传模式。
5. 文献与数据库检索： 将识别出的变异与 Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 目录、Clinical Genome Resource (ClinGen)、DECIPHER 数据库、UCSC Genome Browser 以及 Database of Genomic Variants (DGV) 进行交叉比对，以评估其致病性和频率。

关键结果

• 变异识别： 虽然 FISH 结果显示 18 三体正常，但染色体分析显示 18 号染色体长臂（18q）存在异常带纹。SNP 微阵列证实了 chr18:36,723,898–41,924,037 (GRCh37) 区域存在 5.2 Mb 三重复（导致总共四个拷贝）。
• 遗传性： 该三重复为母系遗传；母亲与胎儿共有完全相同的变异。
• 分类： 由于在健康人群或疾病数据库中缺乏先前的报告，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准，该变异被归类为临床意义不明的变异（VUS）。作者指出，虽然来自无症状亲属的遗传暗示其为良性家族性变异，但不能排除表现度多样性的可能性。
• 表型相关性：
  • 母亲： 母亲表型正常，无身体畸形或发育异常。
  • 胎儿： 系列解剖超声（在 15 周和 20 周进行）显示胎儿解剖结构正常，无 18 三体特征（如鼻骨发育不良、小颌畸形或颈部增厚）。
  • 结局： 妊娠因早发性胎膜破裂于 21 周发生宫内胎儿死亡。胎儿、胎盘及脐带的尸检未发现 18 三体或其他染色体综合征的特征。
• NIPT 干扰： QNatal 遗传学家的回顾性分析确认，与该三重复相关的特定染色体数据模式干扰了标准 cfDNA 算法检测增益或缺失的能力，导致报告呈现为不确定或“无法完成”，而非确定的阳性。

关键贡献

• 新型变异描述： 本文报道了第一个已知的在 18q12.2q12.3 区域（包含 PIK3C3、RIT2 和 SYT4 基因）存在 5.2 Mb 三重复且不伴随表型异常的案例。
• 基因组特征化： 作者详细说明了该三重复区域主要位于异染色质 18q12.3 带内，该区域不太可能进行频繁转录，这可能解释了为何尽管拷贝数增加但仍无致病性。
• 临床工作流演示： 本案例作为一项实际演示，展示了在 NIPT 结果异常或不确定（特别是筛查报告显示技术性干扰时）进行侵入性诊断测试（羊穿结合 CMA）的必要性。

意义与主张
本文适度地主张，本病例强调了在产前筛查返回异常或不确定结果时进行确诊性测试的关键重要性。作者强调：

1. NIPT 的局限性： cfDNA 是一种筛查工具，而非诊断工具；特定的拷贝数变异会干扰筛查算法，导致假警报或技术性失败。
2. 咨询意义： 产科医生必须沟通 NIPT 的局限性，特别是其阳性预测值（PPV）在某些分层下可能低至 15%，以防止患者仅凭筛查数据做出不可逆的决定。
3. 变异解释： 对无表型异常的新型三重复的识别，扩展了已知 18 号染色体异常的谱系，并表明该区域并非所有的拷贝数增益都具有致病性。
4. 持续表征的需求： 作者呼吁进行持续的分子表征研究，以更好地确定染色体异常的临床意义，并指出这种特定的三重复似乎是一种罕见的、可能为良性的家族性变异。

文章总结道，有效的沟通和提供诊断确认对于指导临床咨询至关重要，特别是在筛查结果模糊或检测到新型变异的情况下。