Novel Chromosome 18 Polymorphism Identified through NIPT: A Case Report

Résumé Technique : Identification d'un nouveau polymorphisme du chromosome 18 par NIPT

Énoncé du problème
Le dépistage prénatal non invasif (NIPT) utilisant l'ADN libre circulant (cfDNA) est devenu un outil de dépistage standard pour les aneuploïdies autosomiques communes, y compris la Trisomie 18 (syndrome d'Edwards). Cependant, le cfDNA est une modalité de dépistage présentant un taux de faux positifs connu et ne peut pas confirmer ou caractériser de manière définitive la nature des anomalies chromosomiques. Ce rapport de cas traite d'un scénario clinique spécifique où une patiente a reçu un résultat de NIPT « à haut risque » pour la Trisomie 18, lequel a été compliqué par l'incapacité de l'algorithme de dépistage à compléter l'analyse en raison d'un motif de données chromosomiques interférant. Le problème central concerne le risque d'interprétation erronée de tels résultats de dépistage, pouvant entraîner une anxiété inutile et des décisions de gestion de grossesse potentiellement irréversibles (telles que l'interruption de grossesse) sans test de confirmation diagnostique. De plus, ce cas met en évidence le défi de l'interprétation de nouveaux variants du nombre de copies (CNV) qui ne correspondent pas aux modèles phénotypiques établis.

Méthodologie
L'étude utilise un modèle de rapport de cas unique impliquant une patiente G1P0 de 25 ans présentant une grossesse à 15 semaines et 3 jours. La méthodologie a suivi une approche diagnostique à plusieurs niveaux :

1. Dépistage initial : Examen d'un rapport de cfDNA externe indiquant un risque élevé de Trisomie 18, bien que le rapport ait noté que le test ne pouvait être complété en raison d'une interférence de données.
2. Confirmation diagnostique : La patiente a subi une amniocentèse à 15s3j.
3. Analyse génétique : L'échantillon de liquide amniotique a été soumis à trois analyses distinctes :
   • Hybridation in situ en fluorescence (FISH) : Réalisée sur des amniocytes non cultivés pour exclure une Trisomie 18 standard.
   • Analyse chromosomique (caryotype) : Réalisée pour identifier les motifs de bandes.
   • Analyse par puce à ADN chromosomique (CMA) : Spécifiquement une puce à polymorphisme de nucléotide simple (SNP), pour caractériser la nature exacte et la taille du variant.
4. Corrélation maternelle : Le sang de la patiente a été analysé par CMA pour déterminer le mode d'hérédité du variant identifié.
5. Revue de la littérature et des bases de données : Le variant identifié a été recoupé avec le catalogue Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), la ressource Clinical Genome Resource (ClinGen), la base de données DECIPHER, le navigateur de génome UCSC et la Database of Genomic Variants (DGV) afin d'évaluer la pathogénicité et la fréquence.

Résultats clés

• Identification du variant : Alors que la FISH était normale pour la Trisomie 18, l'analyse chromosomique a révélé un motif de bandes anormal sur le bras long du chromosome 18 (18q). La puce SNP a confirmé une triplication de 5,2 Mb (résultant en quatre copies totales) de la région chr18:36,723,898–41,924,037 (GRCh37).
• Hérédité : La triplication était d'origine maternelle ; la mère et le fœtus partageaient le même variant identique.
• Classification : En raison de l'absence de rapports antérieurs dans les populations saines ou les bases de données de maladies, le variant a été classé comme un variant de signification clinique inconnue (VUS) selon les normes de l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Les auteurs ont noté que, bien que l'hérédité à partir d'un parent non affecté suggère un variant familial bénin, l'expressivité variable ne pouvait être exclue.
• Corrélation phénotypique :
  • Maternelle : La mère est phénotypiquement normale, sans malformations physiques ni anomalies du développement.
  • Fœtale : Les échographies anatomiques sérielles (à 15 sem. et 20 sem.) ont montré un fœtus anatomiquement normal, sans marqueurs de la Trisomie 18 (ex: pas d'os nasal hypoplasique, de micrognathie ou de repli nuchal épaissi).
  • Issue : La grossesse s'est terminée par un décès fœtal intra-utérin à 21 semaines dû à une rupture prématurée des membranes. L'autopsie post-mortem du fœtus, du placenta et du cordon ombilical n'a révélé aucun signe caractéristique de la Trisomie 18 ou d'autres syndromes chromosomiques.
• Interférence NIPT : Une analyse rétrospective par un généticien de QNatal a confirmé que le motif de données chromosomiques spécifique associé à cette triplication a interféré avec l'algorithme standard de cfDNA, empêchant la détection de gain ou de perte, menant à un rapport non concluant ou « impossible à compléter » plutôt qu'à un résultat positif définitif.

Contributions clés

• Description d'un variant novel : L'article rapporte le premier cas connu d'une triplication spécifique de 5,2 Mb dans la région 18q12.2q12.3 (contenant les gènes PIK3C3, RIT2 et SYT4) se présentant sans anomalies phénotypiques chez la mère ou le fœtus.
• Caractérisation génomique : Les auteurs précisent que la région tripliquée se situe largement dans la bande hétérochromatique 18q12.3, qui est peu susceptible de subir une transcription fréquente, ce qui pourrait expliquer l'absence de pathogénicité malgré l'augmentation du nombre de copies.
• Démonstration du flux de travail clinique : Ce cas sert de démonstration pratique de la nécessité d'un test diagnostique invasif (amniocentèse avec CMA) suite à des résultats de NIPT anormaux ou inconclusifs, particulièrement lorsque le rapport de dépistage indique une interférence technique.

Signification et affirmations
L'article affirme modestement que ce cas souligne l'importance critique des tests de confirmation lorsque les dépistages prénataux reviennent anormaux ou inconclusifs. Les auteurs insistent sur le fait que :

1. Limites du NIPT : Le cfDNA est un outil de dépistage et non un outil de diagnostic ; des variants du nombre de copies spécifiques peuvent interférer avec les algorithmes de dépistage, entraînant de fausses alertes ou des échecs techniques.
2. Implications de conseil : Les obstétriciens doivent communiquer les limites du NIPT, notamment la valeur prédictive positive (VPP) qui peut être aussi basse que 15 % dans certaines stratifications, afin d'éviter que les patientes ne prennent des décisions irréversibles basées uniquement sur des données de dépistage.
3. Interprétation des variants : L'identification d'une nouvelle triplication sans phénotype associé élargit le spectre connu des anomalies du chromosome 18 et suggère que tous les gains de nombre de copies dans cette région ne sont pas pathogènes.
4. Besoin de caractérisation continue : Les auteurs appellent à une caractérisation moléculaire continue des anomalies chromosomiques pour mieux déterminer la signification clinique de génotypes spécifiques, notant que cette triplication particulière semble être un variant familial rare, possiblement bénin.

L'article conclut qu'une communication efficace et l'offre de confirmation diagnostique sont essentielles pour guider le conseil, particulièrement dans les cas où les résultats de dépistage sont ambigus ou lorsque de nouveaux variants sont détectés.