Novel Chromosome 18 Polymorphism Identified through NIPT: A Case Report

Resumen Técnico: Identificación de una nueva polimorfia del cromosoma 18 mediante NIPT

Planteamiento del problema
Las pruebas prenatales no invasivas (NIPT) utilizando ADN fetal libre de células (cfDNA) se han convertido en una herramienta de cribado estándar para las aneuploidías autosómicas comunes, incluyendo la Trisomía 18 (síndrome de Edwards). Sin embargo, el cfDNA es una modalidad de cribado con una tasa de falsos positivos conocida y no puede confirmar ni caracterizar de manera definitiva la naturaleza de las anomalías cromosómicas. Este reporte de caso aborda un escenario clínico específico en el que una paciente recibió un resultado de "alto riesgo" para Trisomía 18, lo cual se complicó por la incapacidad del algoritmo de cribado para completar el análisis debido a un patrón de datos cromosómicos interferente. El problema central involucra el potencial de mala interpretación de tales resultados de cribado, lo que conduce a una ansiedad innecesaria y a decisiones de gestión del embarazo potencialmente irreversibles (como la terminación) sin realizar pruebas diagnósticas de confirmación. Además, el caso destaca el desafío de interpretar variantes en el número de copias (CNV) noveles que no encajan en patrones fenotípicos establecidos.

Metodología
El estudio utiliza un diseño de reporte de caso único que involucra a una paciente G1P0 de 25 años que se presenta a las 15 semanas y 3 días de gestación. La metodología siguió un enfoque diagnóstico de múltiples niveles:

1. Cribado inicial: Revisión de un informe externo de cfDNA que indicaba alto riesgo para Trisomía 18, aunque el informe señalaba que la prueba no pudo completarse debido a la interferencia de datos.
2. Confirmación diagnóstica: La paciente se sometió a una amniocentesis a las 15s3d.
3. Análisis genético: La muestra de líquido amniótico fue sometida a tres análisis distintos:
   • Hibridación in situ fluorescente (FISH): Realizada en amniocitos sin cultivo para descartar la Trisomía 18 estándar.
   • Análisis cromosómico (Cariotipo): Realizado para identificar patrones de bandas.
   • Análisis de microarrays cromosómicos (CMA): Específicamente microarrays de polimorfismo de nucleótido único (SNP), para caracterizar la naturaleza específica y el tamaño de la variante.
4. Correlación materna: La sangre de la paciente fue analizada mediante CMA para determinar el patrón de herencia de la variante identificada.
5. Revisión de literatura y bases de datos: La variante identificada fue contrastada con el catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), el Clinical Genome Resource (ClinGen), la base de datos DECIPHER, el navegador de genoma UCSC y la Database of Genomic Variants (DGV) para evaluar la patogenicidad y la frecuencia.

Resultos clave

• Identificación de la variante: Mientras que el FISH fue normal para la Trisomía 18, el análisis cromosómico reveló un patrón de bandas anormal en el brazo largo del cromosoma 18 (18q). El microarrays de SNP confirmó una triplicación de 5.2 Mb (que resulta en un total de cuatro copias) de la región chr18:36,723,898–41,924,037 (GRCh37).
• Herencia: Se determinó que la triplicación fue de herencia materna; tanto la madre como el feto compartían la variante idéntica.
• Clasificación: Debido a la falta de informes previos en poblaciones sanas o bases de datos de enfermedades, la variante fue clasificada como una Variante de Significado Incierto (VUS) según los estándares del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Los autores señalaron que, si bien la herencia de un progenitor no afectado sugiere una variante familiar benigna, no se pudo descartar la expresividad variable.
• Correlación fenotípica:
  • Materna: La madre es fenotípicamente normal, sin malformaciones físicas ni anomalías del desarrollo.
  • Fetal: Las ecografías anatómicas seriadas (a las 15s y 20s) mostraron un feto anatómicamente normal sin marcadores de Trisomía 18 (ej. no hubo hipoplasia del hueso nasal, micrognatia o engrosamiento del pliegue nucal).
  • Resultado: El embarazo terminó en muerte fetal intrauterina a las 21 semanas debido a una ruptura prematura de membranas pretérmino. La autopsia post-mortem del feto, la placenta y el cordón umbilical no reveló hallazgos característicos de la Trisomía 18 u otros síndromes cromosómicos.
• Interferencia del NIPT: Un análisis retrospectivo realizado por un genetista de QNatal confirmó que el patrón de datos cromosómicos específico asociado con esta triplicación interfirió con la capacidad del algoritmo de cfDNA estándar para detectar ganancias o pérdidas, lo que condujo a un informe inconcluso o de "imposibilidad de completar" en lugar de un positivo definitivo.

Contribuciones clave

• Descripción de una variante novel: El artículo reporta el primer caso conocido de una triplicación específica de 5.2 Mb en la región 18q12.2q12.3 (que contiene los genes PIK3C3, RIT2 y SYT4) que se presenta sin anomalías fenotípicas tanto en la madre portadora como en el feto.
• Caracterización genómica: Los autores detallan que la región triplicada se encuentra mayoritariamente dentro de la banda heterocromática 18q12.3, la cual es poco probable que experimente una transcripción frecuente, lo que potencialmente explica la falta de patogenicidad a pesar del aumento en el número de copias.
• Demostración del flujo de trabajo clínico: El caso sirve como una demostración práctica de la necesidad de realizar pruebas diagnósticas invasivas (amniocentesis con CMA) tras resultados de NIPT anormales o inconclusos, particularmente cuando el informe de cribado indica interferencia técnica.

Significancia y afirmaciones
El artículo afirma modestamente que este caso subraya la importancia crítica de las pruebas de confirmación cuando los cribados prenatales devuelven resultados anormales o inconclusos. Los autores enfatizan que:

1. Limitaciones del NIPT: El cfDNA es una herramienta de cribado, no una herramienta diagnóstica; variantes específicas en el número de copias pueden interferir con los algoritmos de cribado, provocando falsas alarmas o fallos técnicos.
2. Implicaciones de asesoramiento: Los obstetras deben comunicar las limitaciones del NIPT, específicamente el valor predictivo positivo (VPP) que puede ser tan bajo como el 15% en ciertas estratificaciones, para evitar que los pacientes tomen decisiones irreversibles basadas únicamente en datos de cribado.
3. Interpretación de la variante: La identificación de una triplicación novel sin asociación fenotípica expande el espectro conocido de las anomalías del cromosoma 18 y sugiere que no todas las ganancias de copias en esta región son patogénicas.
4. Necesidad de caracterización continua: Los autores hacen un llamado a la caracterización molecular continua de las anomalías cromosómicas para determinar mejor la significancia clínica de genotipos específicos, señalando que esta triplicación específica parece ser una variante familiar rara y posiblemente benigna.

El artículo concluye que la comunicación efectiva y la oferta de confirmación diagnóstica son esenciales para guiar el asesoramiento, particularmente en casos donde los resultados de cribado son ambiguos o donde se detectan variantes noveles.