Chronic prenatal corticosterone exposure alters postpartum maternal behavior and shapes sex-specific offspring outcomes

技术摘要：慢性产前皮质酮暴露改变产后母体行为并塑造性别特异性的后代结局

问题陈述
产前母体压力是一种普遍现象，与后代患心血管代谢功能障碍和精神疾病的风险增加有关。虽然“胎儿编程”的概念表明产前压力会改变后代的发育，但其具体机制尚不明确。研究假设母体糖皮质激素（啮齿动物中的皮质酮）发挥了关键作用，可能通过抑制通常保护胎儿的胎盘酶，或通过改变产后母体照顾行为来发挥作用。然而，区分直接的胎儿编程效应与由改变的母体照顾行为介导的间接效应仍然是一个挑战。本研究旨在测试以下假设：对产前暴露于高水平母体糖皮质激素的后代所产生的长期行为和神经生物学变化，在一定程度上是由母体照顾行为介导的。

方法学
本研究利用 C57BL/6J 小鼠，特别关注晚期妊娠窗口（妊娠第 12–18 天），这是海马和皮层神经发生的敏感时期。

• 产前暴露： 怀孕母鼠在妊娠第 12 至 18 天（GD12–GD18）期间，每日接受皮质酮（20 mg/kg）或溶剂（芝麻油）的皮下注射。
• 母体评估： 在产后第 9–18 天（PND 9–18），监测母鼠的生理参数（体重、食物/液体摄入量）、焦虑样行为（旷场实验）以及趋向性母体行为（幼崽回收、理毛、气味偏好）。
• 后代评估： 在青春期（PND 33–36）和成年期分别对不同组别的后代进行测试。行为实验包括旷场探索、新物体识别和高架十字迷宫。生理测量包括血清皮质酮水平。
• 交叉抚育： 为了区分胎儿编程与产后照顾，将幼崽在出生 24 小时内于溶剂组和 C-CORT 处理组的母鼠之间进行交换。
• 神经生物学分析： 使用荧光原位杂交（FISH）技术定量分析特定脑区中盐皮质激素受体（MR）、糖皮质激素受体（GR）和促肾上腺皮质激素释放因子受体 1（CRFR1）的表达（母鼠的围外侧区 Ucn3 神经元；后代的背侧海马）。

主要结果

• 母体效应： 接受慢性产前皮质酮处理（C-CORT）的母鼠表现出增加的焦虑样行为（旷场实验中中心停留时间减少）以及在断奶期（PND 22）升高的循环皮质酮水平，尽管在治疗期间曾出现短暂下降。在行为上，C-CORT 母鼠表现出延迟的幼崽回收、增加的幼崽调查时间，并对雄性幼崽气味的偏好高于雌性幼崽气味。在神经生物学上，这些母鼠的围外侧区 Ucn3 表达神经元中的盐皮质激素受体（MR）表达增加。
• 后代效应（青春期 vs. 成年期）：
  • 青春期： C-CORT 母鼠的雌性后代表现出增强的新物体识别能力，而雄性后代则不受影响。
  • 成年期： C-CORT 母鼠的成年雌性后代表现出抑郁样表型，其特征是旷场实验中不动时间增加和运动量减少。此外，它们缺乏典型的雌性基础循环皮质酮水平升高现象，并表现出海马（特别是 CA1 区）CRFR1 表达上调。在所研究的时间点，雄性后代在这些特定指标上基本不受影响。
• 交叉抚育发现：
  • 正常化： 交叉抚育使成年雌性后代的不动时间增加、基础皮质酮水平升高以及海马 CRFR1 表达上调得到了纠正，这表明这些结果高度依赖于产后母体环境。
  • 持续性： 然而，交叉抚育并未逆转成年雌性的运动减退（速度和距离减少），表明宫内暴露与产后照顾具有不同的效应。
  • 雄性焦虑： 由 C-CORT 处理过的母鼠抚育的雄性后代（无论其产前暴露情况如何）均表现出增加的焦虑样行为，凸显了产后母体环境的性别特异性效应。

意义与主张
作者得出结论，胎儿编程和产后母体环境共同导致了后代性别特异性的神经生物学、内分泌和行为结局。研究提供了证据，表明产前过量暴露于母体皮质酮会导致母体生理和行为发生长期变化，进而塑造后代的发育。具体而言，本文声称产前 C-CORT 暴露对成年后代的部分性别特异性效应——特别是与抑郁样行为、基础应激激素和海马 CRFR1 表达相关的效应——受到母体照顾的调节。相反，其他效应（如运动量减少）似乎是由直接的胎儿编程驱动的。这些发现强调了在评估产前压力的长期后果时，考虑产后照顾环境的必要性。